'

Сравнительная оценка результатов испытаний «Растворение» и «Распадаемость»

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

Сравнительная оценка результатов испытаний «Растворение» и «Распадаемость» МОСКВА 6-7 октября 2011 г. Dr. Johannes Kramer


Слайд 1

Связь между растворением и распадаемостью План лекции •? Научное обоснование •? Возможность отказа от теста «Растворение»: ICH Q6A •? Методы установления взаимосвязи •? Результаты для исследуемого образца •? Результаты для всей продуктовой линии данного ЛВ •? Установление спецификаций теста «Распадаемость» © PHAST GmbH, www.phast.de 2


Слайд 2

Предварительно необходимо провести оценку рисков Включает в себя • ЛС для лечения неотложных состояний (например, противоэпилептические) • Узкий терапевтический индекс (согласно приложению к SUPAC IR) • Полная оценка ЛС согласно БКС - стабильность в ЖКТ - энтерогепатическая циркуляция - область абсорбции в ЖКТ … •? Оценка лекарственной формы -вспомогательные вещества © PHAST GmbH, www.phast.de 3


Слайд 3

Цели испытания «Растворение» •? предсказание изменений биодоступности, суррогатного параметра терапевтической эффективности •? оценка устойчивости как параметра стабильности ЛС критические параметры производства •? В контроле качества для исследования однородности качества ЛС в рамках технологического диапазона производственного процесса © PHAST GmbH, www.phast.de 4


Слайд 4

Предсказание биофармацевтического поведения ЛС на основании БКС © PHAST GmbH, www.phast.de 5


Слайд 5

Биофармацевтическая классификационная система •? проницаемость ЛВ в изолированном сегменте тонкого кишечника человека при рН 6,5 © PHAST GmbH, www.phast.de 6 •? растворимость ЛВ в физиологическом диапазоне рН


Слайд 6

БКС – основа для установления спецификации для испытания «Растворение» определение растворимости ЛВ «высоко растворимо» если отношение дозы к растворимости составляет менее 250 мл Максимальная дозировка ЛС растворима в буферных растворах в физиологическом диапазоне (рН 1,2 – 8,0) при 37°C. Определяют отношение максимальной дозировки к минимальной концентрации ЛВ, полученной при определении растворимости в буферных растворах т.е.: ЛВ «Х» имеет минимальную растворимость при pH 1,2 1,5 мг/мл. Таблетки представлены в дозировках 200 и 300 мг. 300 мг / 1,5 мг/мл = 200 мл -> ЛВ имеет «высокую растворимость» © PHAST GmbH, www.phast.de 7


Слайд 7

Биофармацевтическая классификационная система растворимость проницаемость пример 1 высокая высокая пример 2 низкая высокая пример 3 высокая низкая пример 4 low низкая © PHAST GmbH, www.phast.de 8


Слайд 8

Спецификации испытания «Растворение» ЛФ немедленного высвобождения согласно требованиям FDA: ЛФ немедленного высвобождения считается быстро растворимой, если ? 85% ЛВ от заявленного содержания высвобождается в течение 30 мин Аппарат 1 при 100/150 об/мин или Аппарат 2 при 50/75 об/мин в 900 мл каждой из нижеперечисленных сред: 0,1 М HCl или искусственный желудочный сок без ферментов, и буферный раствор рН 4,5, и буферный раствор рН 6,8 или искусственный кишечный сок без ферментов © PHAST GmbH, www.phast.de 9


Слайд 9

Руководство ICH Q 6A … Схема принятия решения # 7: Установление норм для теста «Растворение» 1. Какие нормы теста «Растворение» являются приемлемыми? ЛФ модифицированного высвобождения? Растворимость ЛВ при 37 ± 0.5°C «высокая» в физиологическом диапазоне рН? (D/S ? 250 мл при рН 1,2 – 6,8) Обычно приемлемы нормы теста «Растворение» по одной точке с нормированием нижнего предела © PHAST GmbH, www.phast.de ДА 10 НЕТ


Слайд 10

Используем руководство ICH … ЛФ быстро- растворима? (Высвобождение >80%/15 мин при pH 1,2, 4,0, 6,8) ДА Есть ли взаимосвязь между растворением и распадаемостью? © PHAST GmbH, www.phast.de НЕТ 11 Обычно приемлемы нормы теста «Растворение» по одной точке с нормированием нижнего предела Обычно приемлемы нормы теста «Растворение» по одной точке с нормированием нижнего предела Обычно приемлемы нормы теста «Распадаемость» с нормированием верхнего предела времени


Слайд 11

Связь между растворением и распадаемостью сама по себе не является корреляцией: • распадаемость в контроле качества ЛС – это время полного завершения кинетического процесса (время) • растворение в контроле качества ЛС представляет собой количество ЛВ, высвободившегося за единицу времени (скорость) • отсутствуют аналогичные параметры для корреляции Была ли установлена взаимосвязь между растворением и распадаемостью? © PHAST GmbH, www.phast.de 12


Слайд 12

распадаемость – это отдельный этап растворения или его необходимое условие для ЛФ немедленного высвобождения необходимое условие для растворения ЛФ немедленного высвобождения растворение – это сложный процесс •? растворение с поверхности таблетки •? процесс распадения и увеличение площади поверхности •? деаггрегация и разделение вспомогательных веществ и ЛВ •? растворение частиц ЛВ © PHAST GmbH, www.phast.de 13 Связь между растворением и распадаемостью


Слайд 13

Растворение – это сложный процесс # Молекулы ЛВ высвобождение ° ° •• • ••• ° ° • •• ° ° ° ° ° ° ° • • • • • • • • • • ••• • • • • ? ? ? ? ? ? © PHAST GmbH, www.phast.de USP: основы растворения, 2009 14


Слайд 14

Сигмовидный профиль растворения твердых дозированных ЛФ 100% Окклюзия, нестабильность… Mechanical Lag + Смачивание Деаггрегация 0% © PHAST GmbH, www.phast.de Распадение Время USP: основы растворения, 2009 15


Слайд 15

Связь между растворением и распадаемостью Пример для ЛС I класса БКС © PHAST GmbH, www.phast.de 16


Слайд 16

Связь между растворением и распадаемостью протокол исследования: • подтвердите, что распадаемость является необходимым условием для растворения • установите сопоставимые параметры - т.е. количество высвободившегося ЛВ в момент полного распадения на аппарате для теста «Растворение» •? сравните аналогичные параметры для: - свежепроизведенные серии ЛС - образцы для оценки стабильности методом ускоренного старения - архивные данные для успешно выпущенных серий ЛС •? принятие допущения: количество высвободившегося ЛВ в момент полного распадения на аппарате для теста «Распадаемость» сопоставимо с таковым для аппарата для теста «Растворение» © PHAST GmbH, www.phast.de 17


Слайд 17

Объект исследования: ЛС «M», имеющее ЛФ немедленного высвобождения форма таблетки особая*1 особая* особая* особая* 1 особая* 1 ?*1 ? ?*2 ? ?*2 C-вспомогат. в-ва мг в таблетки 1.0 5.0 масса таб. / мг 174 174 174 174 174 174 *1 тест «Растворение» проводили на аппаратах 1-3 *2 тест «Растворение» проводили только на аппарате 1 ? = таблетка округлой формы особая = анизодиаметрическая ? = таблетка округлой формы с крестообразной насечкой © PHAST GmbH, www.phast.de 18


Слайд 18

Методика: тест «Растворение», n=12 Аппарат <2> <2> <2> рН среды pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 среда дегазированная дегазированная дегазированная объем среды 500/900 мл 500/900 мл 500/900 мл скорость вращения 100 об/мин 100 об/мин 100 об/мин температура 37°C 37°C 37°C Временные точки отбора проб: спустя 5, 10, 15, 20, 25, 30, и 45 мин и во время полного распадения © PHAST GmbH, www.phast.de 19


Слайд 19

Методика: тест «Распадаемость» согласно USP/Ph.Eur. • n=12 • среда: вода отбор проб • во время полного распадения ЛФ • в области, валидированной перед испытанием • объединенные образцы для n=6 © PHAST GmbH, www.phast.de 20


Слайд 20

Методика: количественное определение, обработка данных количественное определение •? производная спектроскопия обработка данных •? время распадения - согласно НД / фармакопейным требованиями - при помощи теории статистического моментного анализа •? профили растворения - согласно спецификациям ICH при помощи теории статистического моментного анализа © PHAST GmbH, www.phast.de 21


Слайд 21

Теория статистического моментного анализа: средние времена M = количество высвободившегося ЛВ MDTvitro = среднее время растворения in vitro © PHAST GmbH, www.phast.de 22


Слайд 22

Аддитивность средних времен Средние времена: преобразование данных с учетом асимметрии распределений •стадии процесса накладываются друг на друга и, таким образом, распределения также накладываются • согласно теории статистического моментного анализа, статистические моменты суммируются MDT pH 1,2 = MDgT_Dissol1,2 + MDislnT 1,2 MDT pH 1,2 среднее время растворения на аппарате для теста «Растворение» при pH 1.2 MDgT_Dissol1,2 среднее время распадения на аппарате для теста «Растворение» при pH 1.2 MDislnT 1,2 среднее время полного растворения после распадения на аппарате для теста «Растворение» при pH 1.2 © PHAST GmbH, www.phast.de 23


Слайд 23

Результаты: Растворимость pH 1.2 125 103.1 pH 1.2 250 97.2 pH 4.0 125 106.3 pH 4.0 250 97.0 pH 6.8 125 100.5 pH 6.8 250 104.3 установлено: максимальная дозировка ЛС растворима не более чем в 250 мл © PHAST GmbH, www.phast.de 24


Слайд 24

Установление взаимосвязи: БКС Растворимость: •? данные подтверждают хорошую растворимость Проницаемость: •? данные подтверждают хорошую проницаемость (данные НД) таким образом, субстанция «M» относится к I классу БКС © PHAST GmbH, www.phast.de 25


Слайд 25

Результаты: кинетика растворения product pH 5 10 15 20 25 30 45 name / geometry M / ? 1.2 102.8 103.1 103.3 102.6 102.4 102.9 102.6 4.5 86.5 90.9 94.3 96.7 96.5 96.8 99.4 6.8 92.3 96.7 98.3 100.2 101.1 100.4 101.9 1.2 102.8 103.1 103.3 102.6 102.4 102.9 102.6 4.5 86.5 90.9 94.3 96.7 96.5 96.8 99.4 растворение >> 80 % в течение 30 мин и 15 мин © PHAST GmbH, www.phast.de 26


Слайд 26

Результаты: количество высвободившегося ЛВ в момент распадения при рН 1,2 Таблетки на аппарате для теста «Растворение» рН 1,2 product name/ geometry M 1.25 / ? время распадения на аппарате для теста «Растворение» Индекс 1 60.0 2 65.0 3 60.0 4 60.0 кол-во высвободившегося ЛВ (%) 64.8 89.2 87.5 78.9 5 60.0 91.7 6 60.0 79.0 7 55.0 86.2 8 55.0 87.8 9 55.0 91.5 10 60.0 98.3 11 65.0 85.7 12 65.0 89.6 © PHAST GmbH, www.phast.de 27


Слайд 27

Результаты: тест «Растворение» для ЛС «M» 1,25, таблетки округлой формы © PHAST GmbH, www.phast.de 28


Слайд 28

Кол-во высвободившегося ЛВ на аппарате 2 при pH 1,2, 4,5, и 6,8 и время распадения в воде (среднее значение, n = 12) © PHAST GmbH, www.phast.de 29


Слайд 29

© PHAST GmbH, www.phast.de 30 Результаты: тест «Растворение» для ЛС «M» 2,5, таблетки с модифицированным высвобождением


Слайд 30

Результаты исследования • У параметра «MDgT_Disint» вариабельность выше, чем у MDT при pH 1,2 – 6,8 • Результаты теста «Распадаемость» более вариабельны, чем результаты теста «Растворение» • По параметру «MDgT_Dissol» при рН 4,5 и 6,8 можно сделать вывод, что процесс распадения наиболее вариабельная стадия процесса высвобождения, в то время как параметр «MdislnT» при рН 4,5 и 6,8 значительно менее вариабелен © PHAST GmbH, www.phast.de 31


Слайд 31

Выводы • Процесс распадения является необходимым условием для высвобождения ЛВ • Во время полного распадения уже высвобождается относительно постоянное количество ЛВ • Это утверждение верно как для аппарата для теста «Растворение», так и для теста «Распадаемость» • Стадии процесса высвобождения накладываются друг на друга, они могут быть точно описаны с помощью теории моментного статистического анализа • Процесс распадения является наиболее вариабельной стадией процесса высвобождения ЛВ Взаимосвязь между распадаемостью и растворением является причинно-следственной связью © PHAST GmbH, www.phast.de 32


Слайд 32

Схема принятия решения #7 согласно ICH Q6A: критерии соответствуют ? не является ЛФ с модифицированным высвобождением ? растворимость высокая в физиологическом диапазоне рН 1,2 – 6,8 растворение полное и быстрое. При всех условиях эксперимента более 80 % ЛВ высвободилось в течение 15 мин ?Не аналогичные результаты тестов «Растворение» и «Распадаемость» ?Отсутствует значимая линейная стохастическая взаимосвязь ?Взаимосвязь распадаемости и растворимости: распадение – лимитирующая стадия процесса растворения ?Результаты для аппаратов для теста «Растворение» и «Распадаемость» совпадают (данные не приведены) ?Результаты теста «Распадаемость» обладают большей вариабельностью ?Данные, полученные для исследуемых серий отражают свойства ЛС (архивные данные) Заключение: От теста «Растворение» возможно отказаться при контроле качества всех серий данного ЛС, включая исследуемую © PHAST GmbH, www.phast.de 33


Слайд 33

Заключение: устанавливаем спецификацию От теста «Растворение», как биофармацевтически релевантной процедуры, можно отказаться! •? Распадаемость является необходимым условием для растворения и может использоваться для посерийного контроля ЛС •? Сравнение результатов теста «Распадаемость» и «Растворение» на аппарате для теста «Распадемость» позволяет сузить нормы спецификации до 5 мин (Ph,Eur. / USP: 15 мин) Для всех дозировок ЛС «М» немедленного высвобождения были установлены нормы теста «Распадаемость»: не более 5 мин © PHAST GmbH, www.phast.de 34


Слайд 34

©


×

HTML:





Ссылка: