'

Терминология и классификация НПР. Причинно- следственные связи развития НПР

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

Терминология и классификация НПР. Причинно- следственные связи развития НПР Доцент С.В. Бабак СПбГМА им. И.И. Мечникова Лаборатория клинической фармакологии медицинского факультета Санкт-Петербургского университета Санкт-Петербург 2008


Слайд 1

Унифицированная терминология (ВОЗ, 1996) Побочный эффект – любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием. Нежелательные побочные реакции — вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека. Нежелательный случай – любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне лечения ЛС и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.


Слайд 2

Унифицированная терминология Серьезный нежелательный случай или неблагоприятная лекарственная реакция: любой нежелательный медицинский случай, возникающий при применении препарата в любой дозе, приводящий к: смерти, осложнениям опасными для жизни,требующие госпитализации пациентов или увеличения сроков госпитализации, инвалидизации\нетрудоспособности или врожденным дефектам развития


Слайд 3

Унифицированная терминология Фармаконадзор - научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с лекарственным препаратом


Слайд 4

Фармаконадзор - цели Раннее установление неизвестных проблем для безопасной фармакотерапии Контроль за частотой НПР Распознавание факторов риска Количественное определение риска в популяции Выработка мер по предотвращению нежелательного лекарственного воздействия


Слайд 5

Реакции, зависящие от препарата (обусловленные свойствами препарата) Передозировка Побочный эффект препарата Лекарственной взаимодействие Реакции, зависящие от чувствительности пациента (обусловленные индивидуальной чувствительностью пациента) Лекарственная толерантность Лекарственная идиосинкразия Лекарственная аллергия Псевдоаллергическая реакция BMJ 1998;316:1511-1514 ( 16 May ) Daniel Vervloet,  Stephen Durham. 


Слайд 6

Классификация по тяжести клинического течения Легкие НПР - отсутствует необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно с течением времени Умеренные НПР, требующие отмену препарата и проведение специального лечения, увеличение сроков госпитализации Тяжелые – с угрозой для жизни больного и с высоким риском развития инвалидизации, увеличение сроков госпитализации Смертельные


Слайд 7

По клиническим исходам принято делить НПР Серьезные влекут за собой – смерть пациента, угрожающее жизни состояние, необходимость экстренной госпитализации или увеличение сроков госпитализации. Развитие генетических нарушений, дефектов развития, зло- и доброкачественных образований, снижение жизненной активности на срок 3 месяца и более, инвалидизация пациента. Несерьезные


Слайд 8

По частоте возникновения, НПР подразделяют: Очень частые, возникающие более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС Частые – развившиеся у 1 – 10% больных Менее частые – развиваются у 0,1 – 1% пациентов Редкие – с частотой развития 0,01 – 0,1% случаев Очень редкие – частота развития, которых возникает менее 0,01% случаев.


Слайд 9

Степень достоверности Достоверная Вероятная Возможная Сомнительная


Слайд 10

Механизмы развития НПР Прямая токсичность с повреждением клеток и тканей организма. НПР с прямой токсичностью, как правило, имеют дозозависимый характер и являются предсказуемыми. Фармакокинетический механизм Фармакодинамический механизм Лекарственное взаимодействие, развиваются как по фармакодинамическому, так и по фармакокинетическому механизму.


Слайд 11

Примеры классификаций Дозо-зависимая (Augmented), Дозо-независимая (Bizarre), Зависимая от дозы и отсроченная по времени (Chronic), Отсроченная по времени (Delayed), При отмене препарата (End of use), Недостаточная терапия (Failure).


Слайд 12

Примеры классификаций DoTS трехмерная дозозависимость зависимость от времени чувствительность Aronson J.K. et al, 2003


Слайд 13

Факторы риска развития НПР Общие факторы, предрасполагающие к появлению НПР: - назначение ЛС в высоких дозах - дозирование ЛС без учета индивидуальных особенностей больного - длительное лечение перенесенные ранее НПР - генетически обусловленные особенности возрастные группы Пол Наследственность Полипрагмазия Наличие сопутствующей патологии


Слайд 14

Дозозависимые НПР (тип А)


Слайд 15

Механизмы развития неблагоприятных побочных реакций Тип А – (augmented) усиление, но с сохранением качества нормального фармакологического эффекта Тип В – (bizarre) качественно извращенный фармакологический эффект


Слайд 16

Механизмы неблагоприятных лекарственных реакций Тип А –реакции хорошо описаны, обусловлены фармакологическим действием ЛС. Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания. Тип В –выявляются уже при массовом, широком клиническом использовании препарата. В основе патогенеза лежит индивидуальная чувствительность человека.


Слайд 17

Реакции типа А Возникают в результате применения обычных терапевтических доз Предсказуемы и обусловлены фармакологическими и токсикологическими свойствами Доля НПР типа А относительно высокая Смертность обычно низкая


Слайд 18

Тип В Отклонение от нормального фармакологического действия Не развивается ожидаемый фармакологический эффект при приеме ЛС в обычных терапевтических дозах Развивается неожиданно Часто последствия серьезно угрожают здоровью и жизни


Слайд 19

Тип А Первичный фармакологический эффект преувеличенный – кровотечения на фоне приема антикоагулянтов Вторичные фармакологические эффекты – экстрапирамидные реакции при приеме классических нейролептиков Неселективные – при приеме неселективных антагонистов адренорецепторов Не имеющие отношения к фармакологическим свойствам препарата – антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов


Слайд 20

Тип А В основе Групповой спектр НПР в группе Причины Фармацевтическая форма Изменение фармакокинетических параметров Ухудшение чувствительности «мишени» к действию препарата


Слайд 21

Фармацевтические причины развития реакций типа А Обусловленное свойствами лекарством Чрезмерное действие Высокая (токсическая) местная концентрация


Слайд 22

Фармакокинетические причины (тип А) Количественное ухудшение Абсорбция препарата Распределение препарата Элиминация препарата


Слайд 23

Фармакокинетические причины Количественное ухудшение Абсорбция препарата Степень: Наличие пищи - гидрохлортиазид, нитрофурантоиды Лекарственные взаимодействия ослабляют эффекты Снижение моторики ЖКТ – дигоксин Состояние слизистой оболочки ЖКТ – ко-тримаксозол Пресистемная элиминация – морфин, циклоспорин - индивидуальные различия - заболевания печени - угнетение Частота: Пероральное назначение ЛС Недостаточный эффект развивается наиболее часто


Слайд 24

Фармакокинетические причины Количественное ухудшение Абсорбция препарата Распределение препарата Региональный кровоток Кровоток в печени (ХСН-лидокаин) Эффекты старения - снижение печеночного и почечного кровотока приводит к снижению элиминации - увеличение объема крови поступающий в мозговой кровоток в момент сердечного выброса


Слайд 25

Фармакокинетические причины Количественное ухудшение Абсорбция препарата Распределение препарата Связь с белками в плазме Гипоальбунемия Конкуренция Связь с тканевыми белками Нарушение роста зубов и костей – тетрациклины Пневмонииты - амиодарон


Слайд 26

Фармакокинетические причины Количественное ухудшение Абсорбция препарата Распределение препарата Элиминация препарата Возможно, наиболее важная причина развития НПР типа А


Слайд 27

Фармакокинетические причины Качественное ухудшение элиминации лекарств Почечная экскреция Билиарная экскреция Метаболизм лекарств


Слайд 28

Фармакокинетические причины Количественное ухудшение элиминации лекарств Билиарная секреция Энтеропеченочная рециркуляция Ренальная экскреция Замедление СКФ (дигоксин, аминогликозиды, ИАПФ) Возраст Активный транспорт в канальцах (пенициллин, фуросемид) Изменение рН мочи, реабсорбции в канальцах (диета)


Слайд 29

Фармакокинетические причины Количественное изменение лекарственного метаболизма Снижение скорости метаболизма Кумуляция лекарств Тип А Генетический полиморфизм Окружающая среда


Слайд 30

Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Микросомальное окисление Митохондриальное окисление Гидролиз Ацетилирование Глюкуронизация


Слайд 31

Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма: Микросомальное окисление Подсемейство цитохрома Р450 Выраженные индивидуальные различия Генетический полиморфизм Медленные метаболизаторы Факторы окружающей среды Белковое недоедание Сок грейпфрута Прием лекарственных препаратов


Слайд 32

Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Микросомальное окисление Митохондриальное окисление Гидролиз Ацетилирование Глюкуронизация


Слайд 33

Фармакокинетические причины Митохондриальное окисление Различные моноамины (фенилпропаноламин) Ингибирование при приеме ИМАО Незначительный риск при приеме ИМАО (моклобемид)


Слайд 34

Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Микросомальное окисление Митохондриальное окисление Гидролиз Ацетилирование Глюкуронизация


Слайд 35

Фармакокинетические причины Гидролиз Псевдохолинэстераза в плазме (суксаметоний) Генетический полиморфизм Заболевания почек и печени


Слайд 36

Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Микросомальное окисление Митохондриальное окисление Гидролиз Ацетилирование Глюкуронизация


Слайд 37

Фармакокинетические причины Ацетилирование Генетический полиморфизм – медленные ацетиляторы Высокий риск: системная красная волчанка (гидралазин), периферические нейропатии (изониазид), гематотоксические реакции (дапсон) Глюкуронизация Элиминация некоторых препаратов в минимальном количестве (морфин, парацетамол, этинилэстрадиол)


Слайд 38

Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Возраст и пол Возрастание процессов окисления у беременных Сниженное микросомальное окисление у новорожденных Ухудшение печеночного кровотока и снижение массы печени, снижение активности внутрипеченочного метаболизма у пожилых Влияние патологии


Слайд 39

Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Возраст и пол Возрастание процессов окисления у беременных Сниженное микросомальное окисление у новорожденных Ухудшение печеночного кровотока и снижение массы печени, снижение активности внутрипеченочного метаболизма у пожилых Влияние патологии Заболевания печени ЛС метаболизирующиеся в печени чаще приводят к НПР типа А Острый гепатит (парацетамол) Заболевания почек Механизм неизвестен Токсические метаболиты


Слайд 40

Неблагоприятные побочные реакции типа В


Слайд 41

НПР типа В Не зависят от дозы Не зависят от концентрации Идиосинкразия (серьезные) Реакции гиперчувствительности Аллергические\иммуноаллергические\ псевдоаллергические реакции


Слайд 42

Изъятые из клинической практики препараты Церивастатин – рабдомиолиз Цизаприд – удлинение интервала QT Дексенфлурамин – поражение сердечных клапанов Грепафлоксацин - удлинение интервала QT Нефазодон – гепатотоксичность Валдекоксиб – кожные реакции, кардиоваскулярный риск


Слайд 43

Разработка препаратов преклинические Ранние РКИ Поздние КИ, постмаркетинговые СТОИМОСТЬ РАЗРАБОТКИ ?


Слайд 44

Трудности дифференциальной диагностики НПР типа В Гепатонекроз – парацетамол Стеноз печеночных сосудов – амиодарон Острый гепатит – галотан Хронический гепатит – нитрофурантоин Гранулема печени – хинин Холестатический гепатит – эритромицин Холангиты – гидролазин Фиброз – метотрексат Синдром Бадда-Киари - бисульфан


Слайд 45

Непредсказуемые, отсроченные, идентичная клиническая картина с другими заболеваниями, отсутствие достоверных диагностических тестов Нет четкого понимания механизмов развития НПР


Слайд 46

Химическое равновесие метаболитов препарат Неактивные метаболиты Активные метаболиты Токсический эффект со стороны «мишени» Элиминация


Слайд 47

Активные метаболиты и идиосинкразии Изониазид – высокий риск полинейропатии и поражения печени у медленных ацетиляторов Азатиоприн – высокий риск поражения костного мозга у меделнных метиляторов Парацетамол – активация CYP и высокий риск поражения печени при приеме антиконвульсантов


Слайд 48

Тип В – действительно дозонезависимые? Идиосинкразия – обычно при использовании высоких суточных доз Высокая нагрузка активными метаболитами при приеме максимальных доз Высокий риск снижения толерантности эндогенных белковых переносчиков при увеличении удельного веса гаптенов Uetrecht 1999, Park et al.,1998


Слайд 49

Доказательства иммунологического генеза реакций типа В Клинические проявления Лихорадка, антралгия, лимфоаденопатии, кожные реакции Длительность Отсроченные, быстрая изменчивость клинического проявления Лабораторные тесты Антитела к ЛС, новые антигены, классические антитела, эозинофилия, положительная пролиферация лимфоцитов (in vitro) Комплекс HLA


Слайд 50

Генетический генез типа В Скудная база данных Мультифакторное влияние (окружающая среда) Идиосинкразия


Слайд 51

Заключение Неизвестные механизмы Биоактивация процессов метаболизма Иммунологические реакции часто протекают параллельно с цитотоксическими HLA-гаплотипирование позволяет выявить пациентов с высоким риском НПР Необходимо проведение фармакогенетических исследований редких НПР


Слайд 52

Патофизиологические аспекты развития неблагоприятных побочных реакций у лиц пожилого и старческого возраста


Слайд 53

Заболеваемость и коморбидность возрастает с возрастом с возрастом возрастает количество принимаемых препаратов


Слайд 54

Неподходящая пожилому возрасту лекарственная терапия Критерии Биирса (2003) Преобладает прием 3 - 48% препаратов неподходящих для пациентов пожилого возраста


Слайд 55

Факторы риска нежелательных лекарственных реакций Изменения фармакокинетики препарата изменение фармакодинамики препарата


Слайд 56

фармакокинетика Биодоступность Распределение в органах и тканях Концентрация препарата в плазме


Слайд 57

фармакокинетика Биодоступность обычно простая диффузия, снижение интенсивности механизмов переноса ЛС, снижение скорости метаболизма при первичном прохождении ЛС


Слайд 58

Фармакокинетика Распределение в органах и тканях Изменение связи ЛС с белками, Изменение структуры и функционального состояния всех важных систем организма


Слайд 59

Распределение ЛС в органах и тканях Снижение объема распределения гидрофильных препаратов Концентрация в плазме Препараты с узким терапевтическим действием


Слайд 60

Распределение ЛС в органах и тканях Увеличение объема распределения жирорастворимых препаратов Увеличение периода полувыведения Риск накопления ЛС в организме


Слайд 61

Выведение препарата Метаболизм в печени Интенсивность печеночного кровообращения - сердечная недостаточность Ферменты цитохрома Р 450 (1 фаза метаболизма ЛС) Коньюгация (2 фаза метаболизма ЛС) = Существенные индивидуальные различия


Слайд 62

Выведение препарата Почечная функция Скорость клубочков фильтрации (СКФ) снижается на 1 мл\мин каждый год у людей старше 40 лет Повышение способности к быстрому развитию дегидратации, сердечной недостаточности, низкому уровню системного давления, инфекциям Недостоверные данные концентрации креатинина в плазме, необходимо оценивать СКФ


Слайд 63

Регулирование дозирования ЛС в зависимости от функционального состояния почек (примеры) Дигоксин ИАПФ\блокаторы АТ Калий-сберегающие диуретики Некоторые ?-блокаторы Некоторые антибиотики НПВС Н2-гистаминовые блокаторы Пероральные сахароснижающие Большинство опиоидные анальгетики Некоторые антиэпилептики Литий Анксинолитики и антидепрессанты Антипсихотики НМГ Рентгеноконтрастные средства


Слайд 64

Важные изменения фармакодинамики Регуляция артериального давления Изменения функционального состояния ЦНС Изменения функционального состояния ЖКТ


Слайд 65

спасибо за внимание


×

HTML:





Ссылка: