'

КОМП’ЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ: КВАНТОВО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АСПЕКТ

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

КОМП’ЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ: КВАНТОВО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АСПЕКТ НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Т.Ю. Небесна Науковий керівник – член-кор. НАН і АМН України, д.м.н., проф. І.С. Чекман


Слайд 1

Загальні тенденції на світовому фармацевтичному ринку: витрати зростають, кількість вдалих оригінальних розробок знижується


Слайд 2

1 Розробка оригінального лікарського засобу – унікальний мультидисциплінарний процес, спрямований на створення нового терапевтичного агента з максимально корисними і безпечними властивостями. витрати на синтез і скринінг біологічно активних речовин, доклінічні, клінічні дослідження, витрати на маркетингові дослідження та рекламу складають 400 – 650 млн. американських доларів; тривалість перерахованих робіт – 12 – 15 років; з 10 000 речовин з потенційною терапевтичною активністю лише 1 проходить весь шлях до впровадження в клінічну практику.


Слайд 3

2 Причини невдач, з якими стикається дослідник в процесі впровадження в медичну практику оригінальних ліків: недосконалі фармакокінетичні та біофармацевтичні показники – 40% відсутність належної ефективності – 30% токсичність – 21% комерційні чинники – 9%.


Слайд 4

Традиційний шлях розробки оригінального препарата Ідентифікація хвороби Виділення білка, пов’язаного з хворобою (2-5 років) Пошук ефективного антагоніста для даного білка (2-5 років) Доклінічні дослідження (1-3 роки) Виробництво пробних партій Клінічні дослідження (2-10 років) Реєстрація препарату (2-3 роки)


Слайд 5

Впровадження сучасних технологій в розробку ліків За останні декілька років з’явилися «революційні» технології : Генні чипи, геноміка Біоінформатика і молекулярна біологія Банки білкових структур Високоефективний скринінг і аналіз Скринінг в віртуальних лабораторіях Докінг Комбінаторна хімія In-vitro ADME тестування Як це використовується в фармакології?


Слайд 6

Ідентифікація хвороби Геноміка, протеоміка Високоефективний скринінг Молекулярне моделювання Віртуальный скринінг Комбінаторна хімія IN VITRO та IN SILICO ADME моделі Скринінг до 100000 потенційних антагоністів даного білка в день Використання комп’ютера для передбачення активності Клітинні та комп’ютерні моделі витісняють тестування на тваринах


Слайд 7


Слайд 8


Слайд 9

Хемоінформатика – комп’ютерне передбачення біологічної активності речовин


Слайд 10

3 З’ясування залежності між хімічною будовою речовини, їх фізико-хімічними властивостями та біологічною активністю (Quantitative Structure-Activity Relationship) – один із шляхів підвищення ефективності та зниження вартості розробки оригінальних лікарських засобів. QSAR вимагає максимально детальної інформації про тривимірну структуру як біологічно активних речовин, так і молекул-мішеней людського організму.


Слайд 11

4 Найбільш значні успіхи природничих наук, що дали змогу досліджувати структуру біомолекул: вдосконалення рентгеноструктурного аналізу – дослідження тривимірної структури кристалізованих речовин; розробка спектроскопії ядерного магнітного резонансу – дослідження речовин в розчині; генна інженерія – синтез великої кількості субстратів для хімічних та фізико-хімічних досліджень; комп'ютерне моделювання.


Слайд 12

5 Принципові завдання комп’ютерного моделювання: розрахункове відтворення (побудова) різноманітних систем та їх властивостей; розрахункове відтворення різноманітних процесів – комп’ютерний експеримент; виявлення та опис функціональних залежностей (кореляцій).


Слайд 13

6 Використання комп’ютерного моделювання в фізико-хімічній фармакології: розрахунки будови і спектрів молекул та інших атомно-молекулярних систем на основі квантової хімії і теоретичної молекулярної спектроскопії; побудова потенціальних поверхонь; встановлення кореляцій структура-активність для біологічно-активних речовин.


Слайд 14

Квантова фармакологія: - розділ науки, в якому знання електронної структури препаратів використовується для de novo дизайна лікарських засобів, вивчення зв’язку між структурою та біологічною активністю речовин та встановлення фармакофорів і пояснення механізму дії медикаментів – W.G. Richards, 1977. - розділ науки, який використовує методи комп’ютерного моделювання та принципи теоретичної хімії для встановлення молекулярної структури ліків та механізмів їх взаємодії з рецепторами та іншими біомолекулами організму.


Слайд 15

7 Програми з розрахунків квантово-хімічних властивостей використовуються в сучасній фармакології для вирішення наступних завдань: встановлення структури і властивостей біомолекул; дослідження механізмів біохімічних реакцій; вивчення не валентних міжмолекулярних взаємодій.


Слайд 16

8 HyperChem - програма для комп’ютерного моделювання молекул та дослідження квантово- хімічних параметрів молекулярної динаміки. До функцій HyperChem належать: Малювання молекул з окремих атомів та переведення плоских зображень молекул в тривимірне (3D) зображення. Використання тривимірних молекулярних структур з інших форматів та баз даних, наприклад, з банку білкових структур (Brookhaven Protein Data Bank). Моделювання молекул, наприклад, шляхом зміни координат атомів, зміни кутів. Геометрична оптимізація молекул для знаходження найбільш стабільних конформацій за алгоритмами Steepest Descent, Fletcher-Reeves, Polak-Ribiere та ін. Настройка та регулювання показників молекулярної динаміки шляхом врахування параметрів молекулярної механіки, параметрів ab intio або напівемпіричних квантово-хімічних методів. HyperChem © Hypercube, Inc.


Слайд 17

9 Квантово-хімічний комплекс GAMESS: дозволяє проводити розрахунки шляхом врахування параметрів ab intio може бути інтегрований у хімічний програмний пакет СhemOffice використовується для розрахунків властивостей молекулярних систем великих розмірів О.Грановський, Лабораторія хімічної кібернетики, МДУ імені М.В. Ломоносова, Москва


Слайд 18

10 Дослідження квантово-хімічних властивостей селективного ?1-адреноблокатора празозина


Слайд 19

11 Заряди на атомах та напрямок диполю в молекулі празозина


Слайд 20

12 Локалізація вищої зайнятої та нижчої вільної молекулярних орбіталей в молекулі празозина


Слайд 21

13 Розподіл електростатичного потенціалу в молекулі празозина


Слайд 22

14 Енергетичні властивості молекули празозину Number of electrons = 146 Number of Double Occupied Levels = 73 Charge on the System = 0 Total Orbitals = 133 Total Energy = -105132.5701438 (kcal/mol) Total Energy = -167.536069823 (a.u.) Binding Energy = -5201.3933428 (kcal/mol) Isolated Atomic Energy = -99931.1768010 (kcal/mol) Electronic Energy = -843595.5221606 (kcal/mol) Core-Core Interaction = 738462.9520168 (kcal/mol) Heat of Formation = -57.1053428 (kcal/mol) Gradient = 0.0815608 (kcal/mol/Ang)


Слайд 23

15 Висновки Програма GAMESS поступається програмі HyperChem за такими показниками, як спектр виконуваних задач та адаптованість до користувачів різних спеціальностей, але є безкоштовною та менш вибагливою до ресурсів комп'ютера.


Слайд 24

16 Перспективи: Розрахунки квантово-хімічних параметрів взаємодії празозину з біолігандами у водному розчині та моделювання взаємодії празозину з ?1-адренорецептором


Слайд 25

Дякую за увагу! Небесна Тетяна Юріївна НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Науковий керівник: завідувач кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології НМУ, член-кор. НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Чекман І.С. НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології


×

HTML:





Ссылка: