Генетический контроль радиочувствительности у человека


Презентация изнутри:

Слайд 0

Учреждение российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН Генетический контроль радиочувствительности у человека А.В. Рубанович [email protected]


Слайд 1

Почему нужно изучать «генетику радиочувствительности»? Прикладные аспекты:


Слайд 2

Почему нужно изучать «генетику радиочувствительности»? Общебиологические аспекты:


Слайд 3

Как проявляется изменчивость индивидуальной радиочувствительности? Облучение in vitro: 1 Гр Различия по частоте аберраций – это стохастика «попадания» или результат дифференциальной радиочувстительности? Различия высоко значимы по точному критерию Фишера: р=0,0054 Обычно имеют в виду следующее:


Слайд 4

0 10 20 30 40 50 0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 >6 Частота спонтанных аберраций на 100 клеток Частота , % Группа людей с низким уровнем спонтанных аберраций Группа людей с высоким уровнем спонтанных аберраций Распределение частот спонтанных аберраций хромосом в лимфоцитах крови большой группы доноров (реальные данные, 250 доноров) Различия высоко значимы по точному критерию Фишера! Группа людей с предрасположенностью к соматическому мутированию??? Совсем не обязательно! Необходимо сравнить с пуассоновским распределением (с таким же средним) А в этой группе вероятно есть устойчивые к соматическому мутированию Но это лишь косвенное доказательство существования изменчивости индивидуальной радиочувствительности! Однозначный ответ могут дать только сравнения дозовых зависимостей выхода хромосомных аберраций отдельных доноров


Слайд 5

Что свидетельствует о генетическом характере изменчивости индивидуальной радиочувствительности? Высокая радиочувствительность клеток при некоторых тяжелых генетических заболеваниях (синдром Дауна, атаксия- телеангиэктазия) Изменчивость реакций тканей при радиотерапии Различная радиочувствительность хромосом у носителей различных широко распространенных генотипов Прямые доказательства: Единственный регулярный источник данных о радиационном поражении in vivo на уровне организма Единственное неоспоримое доказательство


Слайд 6

Сравнительная радиочувствительность хромосом при генных, структурных и числовых мутациях (Е.К. Хандогина, 2009) Отношение площадей под кривой выхода аберраций в клетках обследуемого донора и соответствующей контрольной кривой при облучении в диапазоне 0,25-3 Гр Выход индуцированных хромосомных аберраций у больных атаксией и синдромом Дауна повышен в 1,5-2 раза Для каждого донора построена кривая выхода аберраций при облучении в диапазоне 0,25-3 Гр


Слайд 7

Отношение площадей под кривой выхода аберраций в клетках обследуемого донора и соответствующей контрольной кривой при облучении в диапазоне 0,25-3 Гр


Слайд 8

Почему использовано отношение площадей под кривыми доза-эффект? S S0 В нелинейном случае отношение площадей – это отношение средних показателй выхода аберраций на единицу дозы Кстати для выживаемости: площадь под кривой выживания (в линейном масштабе) равна средней «убивающей» дозе Процедура нахождения площади более устойчива к разбросу точек, по сравнению с алгоритмом вычисления LD50


Слайд 9

Высокая радиочувствительность клеток при некоторых тяжелых генетических заболеваниях (синдром Дауна, атаксия- телеангиэктазия) Изменчивость реакций тканей при радиотерапии Различная радиочувствительность хромосом у носителей различных широко распространенных генотипов Прямые доказательства: Что свидетельствует о генетическом характере изменчивости индивидуальной радиочувствительности?


Слайд 10

18?2% - средняя частота случаев тяжелого поражения кожного покрова Результаты радиотерапии больных раком молочной железы Частота случаев прекращение курса радиотерапии из-за тяжелого поражения кожного покрова Полиморфизмом гена GSTP1 можно объяснить ?35% изменчивости реакции на радиотерапию …но лучше этого не делать!


Слайд 11

Что свидетельствует о генетическом характере изменчивости индивидуальной радиочувствительности? Высокая радиочувствительность клеток при некоторых тяжелых генетических заболеваниях (синдром Дауна, атаксия телеангиэктазия) Изменчивость реакций тканей при радиотерапии Различная радиочувствительность хромосом у носителей различных широко распространенных генотипов Прямые доказательства: Обусловлена редкими мутациями. Тестируя кандидатов в космонавты, вы их не найдете!


Слайд 12

Генетическая изменчивость или полиморфизм генов – одновременная встречаемость в популяции различных вариантов генов (аллелей) Вспомним терминологию: Полиморфизм – ген представлен в популяции двумя и более аллельными вариантами. При этом частота более редкого (минорного) аллеля > 5% Мутации – редкие (< 1%) и обычно вредные аллели


Слайд 13

Виды генетического полиморфизма SNP – Single Nucleotide Polymorphism - однонуклеотидные замены оснований в ДНК Делеционный полиморфизм – в локусе может быть вырезана длинная последовательность нуклеотидов. Тогда в популяции встречаются 2 вида аллелей: функциональный и делетированный. Гомозигота по делеции не синтезирует соответствующий белок. Дупликации – в популяции встречаются хромосомы с несколькими копиями одного гена STR, VNTR – изменчивость числа коротких повторов (микро- и минисателлиты). Нейтральная изменчивость в некодирующей части ДНК. - каждый второй … и каждый пятый из нас! CNV – copy number variations


Слайд 14

Последовательность с заменой С ? Т (или G ? A ) - 40% - 50% - 10% Обозначение: MTHFR С677T (677-положение нуклеотида) Фенотипы: нормальная обычно пониженная активность активность фермента A CGGGAGCCGATTT - аллельный вариант С (мажорный, предковый) CGGGAGТCGATTT - аллельный вариант Т (минорный, мутантный) SNP - однонуклеотидные замены оснований в ДНК - первопричина генетической изменчивости (2005) Полиморфизм – одновременная встречаемость в популяции обоих вариантов (с частотой > 5%): GCCCTC GCTAAA T C CGGGAG CGATTT G Нормальная последовательность (в гене MTHFR) Генотипы: С/C C/T T/T Реальный пример: SNP в экзоне гена MTHFR. Фермент 5,10-метилен тетрагидрофолатредуктаза, ответственный за метилирование ДНК и синтез тиминов. Аллель Т часто сопряжен с предрасположенностью к онкозаболеваниям


Слайд 15

www.hapmap.org База данных гаплотипов 3 800 000 SNP для 4 популяций (? по 100 человек) Полиморфен каждый десятый ген с частотой встречаемости аллелей до 50% Мы отличаемся друг от друга в среднем каждым тысячным нуклеотидом (2009 - двумя на 1000) Описаны 7 000 000 SNP (MAF>5%) и 4 000 000 SNP (1%<MAF<5%) (0,3% всего генома) – апрель 2009 Minor Allele Frequency Это не сиквенс, а гаплотипы, т.е. нуклеотиды в соседствующих сайтах SNP


Слайд 16

Оценки радиочувствительности: частоты аберраций хромосом экспресс-цитогенетика: микроядра, СХО уровень TCR-мутантных лимфоцитов длины хвостов комет Кандидатные полиморфизмы: гены репарации ДНК гены детоксикации ксенобиотиков и оксидативной защиты гены клеточного цикла и апоптоза ? ? XRCC1, XRCC3, APE, XPD, XPG, XPC, RAD51, OGG1 MTHFR, p53, CCND1 CYP1A1, CYP2D, GSTM1, GSTT1, GSTP1, SOD2, MDR1, NAT2 Как выявить сопряженность (корреляцию, ассоциацию) частот аберраций и генотипов? Далее потребуется статистический анализ


Слайд 17

Статистический анализ сопряженности частот аберраций и генотипов Самое простое и необходимое: вычисление средних частот аберраций для носителей различных генотипов. Далее сравнение по непараметрическому тесту (не по Стьюденту!) Гомозигота по мажорному аллелю Гомозигота по минорному аллелю Обычно стараются рассмотреть две группы


Слайд 18

Сравнение частот генотипов для групп с низким (или высоким) уровнем аберраций Самое простое и необходимое: вычисление средних частот аберраций для носителей различных генотипов. Далее сравнение по непараметрическому тесту (не по Стьюденту!) Группа людей с нулевым уровнем аберраций Далее вычисляются относительные риски (OR) и значимость по точному критерию Фишера. В данном примере риск возникновения аберраций у носителей минорного аллеля G равен OR=2,1 и р=0,015 Статистический анализ сопряженности частот аберраций и генотипов


Слайд 19

OR – непременный атрибут «case-control association study» (выявление «генов предрасположенности» к заболеванию путем сопоставлений частот генотипов у больных и здоровых) OR – количественная мера предрасположенности (Odd Ratio) OR>1 – генотип связан с болезнью OR=1 – нет связи между генотипом и болезнью OR<1 – протективный генотип OR показывает во сколько раз повышена вероятность заболеть для носителя «плохого» генотипа


Слайд 20

Сравнение частот генотипов для групп с низким (или высоким) уровнем аберраций Логистическая и пуассоновская регрессии р – частота аберраций xi – генотип i-го локуса аi – коэф. регрессии Зависимая переменная – частота (р), независимыми переменные – генотипы (xi). Например так: A/A - 0, A/T - 1, T/T - 2 Нелинейные многомерные регрессии, реализованные в пакетах Statistica и SPSS Самое простое и необходимое: вычисление средних частот аберраций для носителей различных генотипов. Далее сравнение по непараметрическому тесту (не по Стьюденту!) Статистический анализ сопряженности частот аберраций и генотипов


Слайд 21

Что свидетельствует о генетическом характере изменчивости индивидуальной радиочувствительности? Высокая радиочувствительность клеток при некоторых тяжелых генетических заболеваниях (синдром Дауна, атаксия- телеангиэктазия) Изменчивость реакций тканей при радиотерапии Различная радиочувствительность хромосом у носителей различных широко распространенных генотипов Прямые доказательства: «Сначала я говорил, о чем буду говорить, затем говорю, потом буду говорить, о чем сказал» Правило английского проповедника


Слайд 22

Chromosomal aberrations under basal conditions and after treatment with X-ray in human lymphocytes as related to the GSTM1 genotype B. Karahalil, S. Sardas, et al. Mut. Res., 515 (2002) Аберрации, индуцированные 1 Гр: GSTM1 0/0 > GSTM1 +


Слайд 23

Assessment of individual sensitivity to ionizing radiation and DNA repair efficiency in a healthy population F. Marcona, C. Andreoli, et al. Mut. Res., 541 (2003) Генотипы Аберрации, индуцированные 2 Гр: GSTM1 0/0 < GSTM1 + Противоречия с предыдущей работой вероятно связаны с «плохой» статистикой: в обеих работах анализировали 50-100 метафаз для 15-30 доноров


Слайд 24

?-облучение 1 Гр in vitro


Слайд 25

Генотипировано по 7 локусам, предположительно влияющим на естественную изменчивость радиочувствительности: Созданный банк ДНК позволяет в дальнейшем продолжить поиск генов, ассоциированных с радиочувствительностью При этом основное внимание будет уделяться высокополиморфным локусам Планируются: SOD2, MDR1, XRCC1, CCND1, COMT


Слайд 26

Спонтанные аберрации в лимфоцитах периферической крови в зависимости от генотипов по 7 локусам (1000 метафаз для каждого из 92 доноров) Индуцированные аберрации (1 Гр in vitro) в лимфоцитах периферической крови в зависимости от генотипов по 7 локусам (500 метафаз для каждого из 92 доноров)


Слайд 27

Спонтанный уровень аберраций хромосом в зависимости от «однолокусных» генотипов: предварительные итоги Обнаружены различия по аберрациям хромосомного типа между генотипами GSTM1 Средний уровень 0,009 ? 95% доверительный интервал По суммарному количеству спонтанных аберраций генотипы не различалсь


Слайд 28

Распределение частот спонтанных аберраций хромосомного типа в зависимости от генотипа по локусу GSTM1 0 10 20 30 40 50 60 < 0,001 0,001-0,003 0,003-0,005 0,005-0,007 >0,007 Частота аберрации хромосомного типа Относительная частота, % 0/0 (35) Спонтанные аберрации: GSTM1 0/0 < GSTM1 + GSTM1 Доноры, «свободные» от аберраций хромосомного типа: 57% «нулевых» против 27% «положительных» (OR = 3,4; p = 0,0081 по точному критерию Фишера).


Слайд 29

Средние частоты спонтанных аберраций хромосомного и хроматидного типа в зависимости от генотипов по локусам GSTM1-GSTT1 0.000 0.002 0.004 0.006 0.008 0.010 00 (11) +0 (19) 0+ (24) ++ (38) Генотипы по локусам GSTM1-GSTT1 Частота спонтанных аберраций Хромосомные Хроматидные Дицентрические и кольцевые хромосомы, ацентрики, атипичные моноцентрики Обмены, одиночные и изохроматидные фрагменты У двойных гомозигот по делециям частота аберраций хромосомного типа в 4,5 раза ниже, чем у остальных генотипов (р = 0,016). Генотипы по GSTM1 отличались частоте аберраций хромосомного типа лишь на 30% (р = 0,04). Различия по частоте хроматидных аберраций не значимы GSTM1 + GSTT1 0 GSTM1 0 GSTT1 +


Слайд 30

Спонтанные аберрации в лимфоцитах периферической крови в зависимости от генотипов по 7 локусам (1000 метафаз для каждого из 92 доноров) Индуцированные аберрации (1 Гр in vitro) в лимфоцитах периферической крови в зависимости от генотипов по 7 локусам (500 метафаз для каждого из 92 доноров)


Слайд 31

Индуцированные аберрации (?-облучение 1Гр in vitro) в зависимости от «однолокусных» генотипов Не обнаружено различий между «однолокусными» генотипами по уровню индуцированных аберраций после облучения 1 Гр in vitro Средний уровень 0,123 ? 95% доверительный интервал


Слайд 32

Распределения частот аберраций, индуцированных дозой 1 Гр in vitro, для различных генотипов по локусам GSTP1, MTHFR и NAT2 Число локусов (из набора GSTP1, MTHFR и NAT2) несущих минорные аллели Все локусы (GSTP1, MTHFR и NAT2) гомозиготны по мажорному аллелю Хотя бы один из локусов GSTP1, MTHFR и NAT2 несет минорный аллель Все локусы (GSTP1, MTHFR и NAT2) несут минорные аллели Два локуса из GSTP1, MTHFR и NAT2 несут минорные аллели r=0,25; p=0,0065


Слайд 33

0.000 0.002 0.004 0.006 0.008 0.010 0.012 0.014 0 (14) 1 (29) 2 (40) 3 (9) Частота спонтанных аберраций Хромосомные Хроматидные Средние частоты спонтанных аберраций хромосомного и хроматидного типа для различных генотипов по локусам GSTP1, MTHFR и NAT2 Для спонтанных аберраций тенденция роста незначима


Слайд 34

Генетика радиочувствительности человека: сопряженность соматической мутабильности с полиморфизмом ДНК Уровень спонтанных и индуцированных хромосомных аберраций в зависимости от генотипов по кандидататным генам Спонтанный уровень спонтанных TCR-мутантных лимфоцитов в зависимости от генотипов по кандидататным генам


Слайд 35

Частоты спонтанных TCR-мутантных лимфоцитов, в зависимости от генотипов по кандидататным генам ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН Лаборатория экологической генетики Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН


Слайд 36

Распределение частот TCR-мутантных клеток (?10-4) для носителей различных генотипов по локусу CYP1A1 Высокую частоту TCR-мутаций имеют носители минорного аллеля G в локусе CYP1A1 OR=20,6 ; P=0,0002 по точному критерию Фишера CYP1A1 HFE147 COMT HFE845 CYP2D6 GSTM1 GSTT1 GSTP1 NAT2 MTHFR


Слайд 37

Распределение частоты TCR-мутантных клеток (?10-4) при различных генотипах для усеченного распределения Распределение частоты TCR-мутантных клеток (?10-4) без аномально высоких значений (более 3?) Повышенная частота TCR-мутантных клеток характерна для гомозигот по минорным аллелям локусов HFE187, GSTM1 и MTHFR (пониженная активность соответствующих ферментов) Различия достоверны только для GSTM1


Слайд 38

Генетика радиочувствительности человека: сопряженность соматической мутабильности с полиморфизмом ДНК Удивительно, но частоты спонтанных (in vivo) и индуцированных (in vitro) аберраций хромосом ассоциированы с различными группами генов Некоторые удивительные итоги Удивительно, но большинство SNP, в том числе связанные с репарацией ДНК, слабо коррелируют с радиочувствительностью хромосом Удивительно, но крупные делеции генов детоксикации чаще сопряжены не с повышенным, а с пониженным уровнем цитогенетических нарушений


Слайд 39

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 Частота спонтанных аберраций Частота индуцированных аберраций ( 1 Гр in vitro ) Корреляция частот аберраций до и после облучения (1 Гр in vitro, 97 доноров) Ранговая корреляция r=0,27; p=0,004


Слайд 40

Эксперессия изученных полиморфных генов в тканях и лимфоцитах крови


Слайд 41

Генетика радиочувствительности человека: сопряженность соматической мутабильности с полиморфизмом ДНК Некоторые удивительные итоги Удивительно, но частоты спонтанных (in vivo) и индуцированных (in vitro) аберраций хромосом ассоциированы с различными группами генов Удивительно, но большинство SNP, в том числе связанные с репарацией ДНК, слабо коррелируют с радиочувствительностью хромосом Удивительно, но крупные делеции генов детоксикации чаще сопряжены не с повышенным, а с пониженным уровнем цитогенетических нарушений


Слайд 42

Частота аберраций у «нулевых» генотипов по отношению к частоте аберраций у носителей функционального аллеля локусов GSTM1 и GSTT1 по данным различных источников Спонтанные и индуцированные аберрации хромосом: случаи когда GSTM1 0/0 < GSTM1 + Частота аберраций для GST 0/0 Частота аберраций для GST + Спонтанные и индуцированные аберрации хромосом: случаи когда GSTT1 0/0 < GSTT1 + Тип воздействия. 0 – спонтанный уровень ХА – хромосомные аберрации СХО – сестринские хроматидые обмены МЯ - микроядра Повышенная устойчивость гомозигот по делециям GST скорее является правилом, чем исключением


Слайд 43

GST 0/0 – генотип, с которым традиционно связывают: Повышенную чувствительность ко всем химическим токсикантам, особенно на фоне курения Предрасположенность ко многим распространенным системным заболеваниям (рак, астма, бесплодие, гипертония, болезнь Альцгеймера) Почему этот вывод выглядит крамолой? Это бесспорно! Глутатион-S-трансферазы – это все-таки детотоксиканты В основном данные противоречивы. При этом прослеживается желание приписать «нулям» предрасположенность к любым недугам


Слайд 44

High-Throughput Detection of GST Polymorphic Alleles in a Pediatric Cancer Population P. Barnette, R. Scholl, et al. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention (2004) 8 видов «детских» раков 13 генотипов OR=6,4 P=0,007 OR=2,3 P=0,018 Контроль


Слайд 45

0 20 40 60 80 0/0 + Генотипы по GSTM1 Частоты генотипов, % Здоровые РМЖ Association of homozygous wild-type glutathione S-transferase M1 genotype with increased breast cancer risk Roodi N., Dupont W.D., Moore J.H. et al. Cancer Res. (2004) Обычная методика позволяет увидеть лишь такую картинку: эффектов нет +/+ и +/0 Методы генотипирования, позволяющие различать генотипы +/+ и +/0 (ПЦР в реальном времени, продленный режим амплификации)


Слайд 46

Что может обеспечивать повышенную устойчивость гомозигот по делециям локусов GST ? Уменьшение активности пищевых антиоксидантов в присутствии GST (изотиацианаты являются субстратом для GSTM1) Некоторые цитаты и спекуляции: Показатели антиоксидантной защиты (активность глутатион пероксидазы, церулоплазмина и др.) выше при наличии в пуле GST одного или нескольких функционально менее активных вариантов Повышенная репарационная способность как компенсаторный эффекта дефицита GSTM1 При избытке активного GST нарушается нормальный ход апоптоза И все же должен существовать более универсальный механизм поддержания делетированного аллеля GSTM1*0 в популяции: Популяционная частота GSTM1*0 превышает 70% ! В результате каждый второй из нас (0,72=0,49) не продуцирует фермент, ответственный за обезвреживание очень широкого класса генотоксикантов


Слайд 47

Мета-анализ: частота гомозигот по делеции GSTM1 в контрольных выборках в зависимости от года публикации данных (206 работ за период 1986-2008 гг.). Частота «нулевых» генотипов GSTM1 в контрольных выборках: слабая, но достоверная тенденция к возрастанию за 20 лет


Слайд 48

Генетика радиочувствительности человека: сопряженность соматической мутабильности с полиморфизмом ДНК Некоторые удивительные итоги Удивительно, но частоты спонтанных (in vivo) и индуцированных (in vitro) аберраций хромосом ассоциированы с различными группами генов Удивительно, но большинство SNP, в том числе связанные с репарацией ДНК, слабо коррелируют с радиочувствительностью хромосом Удивительно, но крупные делеции генов детоксикации чаще сопряжены не с повышенным, а с пониженным уровнем цитогенетических нарушений


Слайд 49

Аберрации, индуцированные 1 Гр: GSTM1 0/0 = GSTM1 + (с точностью до 3-го знака) Частоты индуцированных аберраций хромосом для «однолокусных» генотипов (1 Гр in vitro) Разительных или хотя бы достоверных отличий не обнаружено! Лишь слабая корреляция с общим числом минорных аллелей в локусах GSTP1, MTHFR и NAT2 Может быть мы изучаем не те полиморфизмы?


Слайд 50

Высокополиморфные локусы репарации, влияющие на изменчивость радиочувствительности у человека Все приведенные эффекты на грани значимости (с поправкой Бонферрони вовсе незначимы) Похоже, это – общее правило: сильные эффекты в ассоциативных исследованиях полиморфизма ДНК никогда не воспроизводятся …и еще больше работ с отсутствием достоверных эффектов


Слайд 51

Human genetic variation and its contribution to complex traits K. Frazer, S. Murray et al. Nature (April 2009) Из нескольких тысяч обычно удается выявить 5-10 SNP, слабо ассоциированных с данным заболеванием (OR=1,1?1,2) Выявленные SNP ассоциированы сразу с несколькими совершенно различными заболеваниями (признаками) Итоги 10 лет GWA-исследований GWA (Genome-Wide Association): ассоциативные исследования с использованием микрочипов. Генотипирование по > 100 000 SNP


Слайд 52

Влияние выявленных SNP трудно объяснить, прослеживая биохимические и метаболические цепочки При анализе выборок из других популяций (особенно при смене этноса) во многих случаях выявленные SNP теряют ассоциативность Из нескольких тысяч обычно удается выявить 5-10 SNP, слабо ассоциированных с данным заболеванием (OR=1,1?1,2) Выявленные SNP ассоциированы сразу с несколькими совершенно различными заболеваниями (признаками) Куда подевалась остальная изменчивость, и что мы ловим в исследованиях типа GWAS? Пока за счет SNP-изменчивости удается объяснить не более 30% наследуемой изменчивости количественных признаков Human genetic variation and its contribution to complex traits K. Frazer, S. Murray et al. Nature (April 2009)


Слайд 53

Виды генетического полиморфизма SNP – Single Nucleotide Polymorphism - однонуклеотидные замены оснований в ДНК Делеционный полиморфизм – в локусе может быть вырезана длинная последовательность нуклеотидов. Тогда в популяции встречаются 2 вида аллелей: функциональный и делетированный. Гомозигота по делеции не синтезирует соответствующий белок. Дупликации – в популяции встречаются хромосомы с несколькими копиями одного гена STR, VNTR – изменчивость числа коротких повторов (мини- и микросателлиты). Нейтральная изменчивость в некодирующей части ДНК. Делеционный полиморфизм генов GSTM1 и GSTT1 – это тоже CNV !


Слайд 54

2006-2009: открытие масштабов CNV-изменчивости Прорыв года


Слайд 55

Как регистрируют CNV ? aCGH - array-based Comparative Genome Hybridization Микрочипы, с нанесенными ДНК-фрагментами (120-180 Кб), покрывающими весь геном Тестовая и контрольная ДНК метятся разными красителямм Тестовая и контрольная ДНК конкурируют за гибридизацию с ДНК-фрагментами на микрочипе Количественный сигнал, полученный после компьютерного анализа изображений Если участок в тестовой ДНК дуплицирован, то наблюдается импульс красного цвета


Слайд 56

Хромосомная локализация 1447 участков CNV


Слайд 57

CNV затрагивают около 3000 действующих генов и 15% из 3 Гб генома (SNP только 0,3%). Для 800 CNV полиморфизм превышает 3% За счет делеционного полиморфизма два человека могут отличаться по длине генома на 20 Мб 2006 - два человека в среднем отличаются по числу копий 70 генов. 2009 - два человека в среднем отличаются по числу копий в 250 локусах со средним размером копии 20 кб Мы отличаемся друг от друга в большей степени структурными вариациями генома, чем нуклеотидным составом: 4 - 24 Mб за счет CNV и лишь 2,5 Mб за счет SNP Из 3654 CNV из них 544 перекрывали действующие гены (2009) В выборке 2500 человек: 5-10% имеют CNV свыше 500 Кб и лишь 1-2% свыше 1Мб (2009) CNV: ключевые цитаты (? 30 работ из Nature, Science, PNAS et al., 2007-2009)


Слайд 58

Возможно CNV, а не SNP является главной причиной генетического и фенотипического разнообразия CNV регулярно и в больших количествах обнаруживаются в клетках различных раковых опухолей Устойчивость к HIV/AIDS сильно коррелирует с числом копий гена CCL3L1 (chemokine (C-C motif) ligand 3-like 1, 17q21.1) Спорадические CNV, возникающие de novo, сильно ассоциированы с аутизмом и шизофренией Делеции GST 15 лет лидируют по количеству значимых результатов в ассоциативных исследованиях У мужчин длина Y-хромосомы сильно коррелирует с предрасположенностью к криминальному образу жизни Главное отличие человека от шимпанзе на уровне генома – большое количество дупликаций


Слайд 59

Выводы? Похоже, во многом изменчивость радиочувствительности связана с полиморфизмом структурных вариаций генома, которые вызывают изменения неспецифической устойчивости Похоже, широко распространенные SNP не вызывают существенных изменений радиочувствительности хромосом и организма в целом С этим лучше не спешить! Будем говорить о подозрениях: Похоже, существуют селективные факторы, поддерживающие полиморфизм структурной изменчивости генома на исключительно высоком уровне


Слайд 60

Спасибо Оргкомитету школы и всем присутствующим !!! Копию презентации можно скачать на сайте ИОГен www.vigg.ru


×

HTML:





Ссылка: