'

Индивидуализированная фармакотерапия: перспективы внедрения в практическое здравоохранение /Итоги 3-х летней работы/

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

Индивидуализированная фармакотерапия: перспективы внедрения в практическое здравоохранение /Итоги 3-х летней работы/ Академик РАМН Заслуженный деятель науки РФ В. Г. Кукес, д.м.н., проф. Сычев Д.А., проф. Раменская Г.В. Центр клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития, Кафедра клинической фармакологии 1 МГМУ им. И.М. Сеченова


Слайд 1

В начале 21 века, многие врачи возлагали большие надежды на новые группы лекарств. Несмотря на то, что применение ЛС основывается на принципах доказательной медицины (ВОЗ, 2009)., эффективность фармакотерапии составляла 60%. Растет частота нежелательных лекарственных реакций вплоть до смертельных исходов. В исследованиях ряда клиницистов было установлено, что при назначении стандартной дозы многих ЛС у части больных их концентрация в крови была высокой – развивались побочные эффекты, у других концентрация была низкой и лечение оказывалось неэффективным.


Слайд 2

УЧИТЫВАЯ ЭТИ ФАКТЫ, МЫ ПОПЫТАЛИСЬ ОТВЕТИТЬ НА 3 ВОПРОСА: Почему эффективность современной фармакотерапии несмотря на доказательную медицину не превышает 60%? Почему растёт число НЛР? Почему при стандартной дозировке концентрация некоторых ЛС колеблется у больных в широких пределах? Обратимся к циклу движения ЛС в организме человека.


Слайд 3

ВСАСЫВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ВЫВЕДЕНИЕ Транспортеры лекарственных средств ЛС «Наиболее уязвимые звенья» ФК: биотрансформация и выведение ЛС Кукес В.Г. 2003 ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ СОВМЕСТНО ПРИМЕНЯЕМЫЕ ЛС Ферменты метаболизма лекарственных средств СОВМЕСТНО ПРИМЕНЯЕМЫЕ ЛС ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ


Слайд 4

47% ЛС метаболизируются с участием изоферментов CYP450. 8% ЛС - пролекарства, а «лекарствами» являются их активные метаболиты Известно:


Слайд 5

Кукес В.Г. 2001 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ТЯЖЕСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛС, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ИНДУКТОРАМИ, ИНГИБИТОРАМИ ФЕРМЕНТОВ ПИЩА


Слайд 6

Роль основных изоферментов цитохрома Р-450 в биотрансформации ЛС Кукес В.Г. 2001 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP1A2 CYP2C19 5% 25% 20% 12% 10% 90% ЛС метаболизируются данными изоферментами


Слайд 7

НАМИ БЫЛА ВЫЯВЛЕНА ЧАСТОТА «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ РАЗЛИЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ (исследование проводилось у 800 человек) 6% Кукес В.Г. и соавт. 1999, 2002, 2003, 2004 CYP2C9 CYP2C19 20% 7% 15% 8% CYP2D6 CYP2А6


Слайд 8

CYP3A4,1A2 ВЕРАПАМИЛ НОРВЕРАПАМИЛ НИФЕДИПИН CYP3A4 !неактивен 20% активности верапамила В результате биотрансформации из ЛС могут образовываться активные или неактивные метаболиты


Слайд 9

ИЗОНИАЗИД ИЗОНИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА- нетоксичный метаболит АЦЕТИЛГИДРАЗИН- гепатотоксичный метаболит CYP2E1 NAT2 У медленных ацетиляторов наблюдается кумуляция изониазида и чаще развиваются полиневриты за счет нарушения обмена витамина В6 и чаще наблюдается кумуляция токсичного метаболита изониазида и развитие лекарственного гепатита


Слайд 10

ПРОлекарствА и их активные метаболиты: роль изоферментов цитохрома р-450 и так далее…


Слайд 11

Клинический пример 1 Женщина 67 лет - РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Назначена химотерапия с ТАМОКСИФЕНОМ Длительность ремиссии до 3 месяцев!


Слайд 12

Противоопухолевый препарат ТАМОКСИФЕН- ПРОЛЕКАРСТВО АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ ЭНДОКСИФЕН образуется под влиянием CYP2D6 У медленных метаболизаторов по CYP2D6 (носителей аллеля CYP2D6*4) СНИЖАЕТСЯ СКОРОСТЬ ОБРАЗОВАНИЯ ЭНДОКСИФЕНА, что приводит к меньшей периоду РЕМИССИИ И ВЫЖИВАЕМОСТИ АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ


Слайд 13

ДОКАЗАНО: концентрация ЛС в организме зависит от активности ферментов метаболизма и транспортеров. Зная их активность можно выбрать ЛС, и режим его дозирования, обеспечив высокий клинический эффект


Слайд 14

В тех случаях, когда в популяции полиморфизм гена фермента, метаболизирующего ЛС, встречается более чем в 10% случаев, необходимо перед назначением ЛС проводить генотипирование пациента


Слайд 15

Положение о том, что фармакотерапия должна быть индивидуализированной существовало давно… Но, врач не был обеспечен методологией выбора ЛС и их доза т.к. не существовало метода оценки индивидуальной активности изоферментов цитохрома Р-450


Слайд 16

Знание активности изоферментов цитохрома Р-450 в организме пациента имеет большое клиническое значение т.к. они принимают участие также в деградации эндогенных соединений (гормонов, витаминов, простаноидов и т.д.).


Слайд 17

CYP3A4 - основной фермент биотрансформации альдостерона Кукес В.Г. 2001 АЛЬДОСТЕРОН НЕАКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ CYP3A4


Слайд 18

Корреляция между MEGX-тестом и уровнем альдостерона в плазме крови в 1 день исследования 0 50 100 150 200 250 300 0 10 20 30 40 50 60 70 80 MEGX (мкг/л) Альдостерон (пг/мл) r = - 0,7 По нашим данным, чем ниже активность CYP3A4 (низкие концентрации MEGX) тем выше концентрация альдостерона. Кукес В.Г., Кашаева О.В., 2001


Слайд 19

Кукес В.Г. 2001 CYP3A4 - основной фермент биотрансформации спиронолактона СПИРОНОЛАКТОН КАНРЕНОН (активный метаболит) CYP3A4


Слайд 20

ПО НАШИМ ДАННЫМ, ЧЕМ ВЫШЕ АКТИВНОСТЬ CYP3A4 (высокие концентрации MEGX) ТЕМ ВЫШЕ КОНЦЕНТРАЦИЯ КАНРЕНОНА


Слайд 21

Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя не навредить. E.C. Lambert


Слайд 22

В 1996 молодому человеку 18 лет был прописан флуоксетин в связи с депрессией На фоне приема флуоесатина поведение стало агрессивным (разбил грузовик друга о стену), а на 17 день приема без видимой причине расстрелял отца. Врачи предположили, что в этот момент у него была высокая концентрация флуоксетина в плазме крови. Под давлением следствия признал себя виновным и осужден на 60 лет тюрьмы Информация с сайта Американской ассоциации психиатров http://healthwyze.org/index.php/kurt-danysh.html


Слайд 23

В 2003 стало известно, что флуоксетин может вызывать агрессивного поведения, что было признано FDA и внесено в инструкцию В 2008 осужденному проводится фармакогенетическое тестирование, результат- выявление генотипа CYP2D6*4/*4 («медленный метаболизатор»), что могло быть предрасполагающим факторов к развитию данного побочного эффекта флуоксетина Дело в процессе пересмотра Информация с сайта Американской ассоциации психиатров http://healthwyze.org/index.php/kurt-danysh.html


Слайд 24

Фирмой РОШ разработан ДНК-чип, который позволяет определить сразу до 50 полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C19. Он был создан для выбора антидепрессантов и нейролептиков.


Слайд 25

СИНДРОМ СТИВЕНСА- ДЖОНСОНА (эпидермальный некролиз) при применении карбамазепина ассоциирован с полиморфизмом HLA-B*1502


Слайд 26

Кровоизлияния в кожу у больной с мерцательной аритмией, на фоне применение ВАРФАРИНА в течение 5 дней. Больная имеет ГЕНОТИП МЕДЛЕННОГО МЕТАБОЛИЗМА по CYP2C9.


Слайд 27

Диагностический набор «ФармакоГЕН-АКГ»- позволяет в условиях ПЦР-лаборатории быстро и надежно выполнять ФГ тестирование для ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ДОЗИРОВАНИЯ ВАРФАРИНА ООО «Ген» Алкорбио-разработчик и производитель


Слайд 28

Персонализированный подход к лечению онкологических заболеваний у женщин в Израиле и США основан на применении Onco type DX™ Onco type DX™ представляет собой набор лабораторных тестов для: Подтверждения/неподтверждения клинического онкологического диагноза рака молочной железы (РМЖ) Выявления резистентности, чувствительности индивидуальной опухоли к набору протвоопухолевых препаратов Индивидуального подбора наиболее эффективного и потенциально безопасного противоопухолевого препарата Оценки риска микро-метастазирования (лифогенного и гематогенного) РМЖ


Слайд 29

Что должен сделать Врач, чтобы фармакотерапия была эффективной и безопасной? Он должен овладеть методологией персонализированной медицины


Слайд 30

Инновационный метод медикаментозного лечения, на основе знания индивидуальных генетических и функциональных особенностей пациента. ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА:


Слайд 31

«Каждый больной по различию сложения своего требует особого лечения. Болезнь одна и та же. Лечить надо не болезнь, а больного». Профессор М.Я. Мудров (XVIII век)


Слайд 32

Положение о том, что фармакотерапия должна быть индивидуализированной существовало давно… Но, врач не был обеспечен методологией выбора ЛС и их доза т.к. не существовало метода оценки индивидуальной активности изоферментов цитохрома Р-450


Слайд 33

НА НАШ ВЗГЛЯД ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ МОЖЕТ БЫТЬ ДОСТИГНУТО ДВУМЯ ПУТЯМИ: Улучшение эффективности и безопасности ЛС 1 2


Слайд 34

Первый путь. Усовершенствовать метод индивидуального выбора «старых» ЛС, и режим его дозирования, основываясь на состоянии его метаболизма и транспортных систем (ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА). Второй путь. СОЗДАНИЕ НОВЫХ ЛС. !НО: это не исключает, что это могут быть ПРОЛЕКАРСТВА, или ЛС, метаболизирующиеся в организме. Разработка ЛС на западе: доклиническая и клиническая оценка эффективности и безопасности стоит десятки млн. $, и занимает 5-10 лет.


Слайд 35

Технология персонализации выбора ЛС и их доз- это создание методик определения активности изоферментов цитохрома Р-450 и транспортеров


Слайд 36

Принципы изучения активности цитохрома Р-450 Повышение активности CYP Снижение активности CYP Снижение концентрации ЛС и повышение концентрации метаболита Повышение концентрации ЛС и снижение концентрации метаболита Недостаточная эффективность ЛС Неблагоприятные побочные реакции Кукес В.Г. 2001


Слайд 37

CYP3A4 CYP2C9 CYP2D6 Но наши методики требуют дорогостоящей аппаратуры и высоко квалифицированных сотрудников… МЫ РАЗРАБОТАЛИ МЕТОДИКИ ОЦЕНКИ АКТИВНОСТИ:


Слайд 38

2 ПОЭТОМУ МЫ РАБОТАЕМ В ДВУХ НАПРАВЛЕНИЯХ: Электрохимическая детекция метаболитов (совместно с проф. Шумянцевой В.В.) 1 Создание ИФА тестов


Слайд 39

ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКАЯ ДЕТЕКЦИЯ По данным многих авторов данный метод является достоверным и современным. Мы подали заявку на Грант с просьбой финансирования разработки методов и электронной программы, которые позволят корректировать режим дозирования. Нам отказали, аргументируя, тем, что нужно создавать новые методики диагностики болезней и новые лекарства.


Слайд 40

Мы предлагаем создать Федеральный и региональные центры персонализированной медицины с целью: - стандартизация тестов - метрология приборов - оказание консультативной помощи в сложных случаях -преемственность между работой региональных (простые методики) и федерального центра (более точные и сложные методики)


Слайд 41

Схема функционирования Центра персонализированной медицины Сектор 1 Кардиология Сектор 2 Пульмология Сектор 3 Эндокринология … Врач ЛПУ Центральный сервер Эксперт-координатор Лаборатории: Фармакокинетики, Фармакогенетики ОТВЕТ Экспертная функциональная диагностика КРОВЬ При неясном диагнозе


Слайд 42

КАК РАБОТАЕТ ЦЕНТР ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ: Лечащий врач предоставляет информацию о пациенте, формулируя вопросы и отправляет эксперту в центр (региональный или федеральный) на электронный адрес. При необходимости в Центр отправляется образец биологической жидкости (кровь, моча, волосы, слюна и др. биологические материалы) по почте, для выполнения молекулярно-генетических исследований По результатам исследований эксперт вместе с лечащим врачом осуществляет индивидуальный выбор лекарств и их режим дозирования


Слайд 43

Направления работы ЦЕНТРА: КАРДИОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ ПСИХИАТРИЯ ФТИЗИАТРИЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ


Слайд 44

БИОМАРКЕРЫ И ГЕНЫ: КАНДИДАТЫ, ПРОГНОЗИРУЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ РАЗВИТИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ АЛЛЕРГИИ: HLA, IgE, ИЛ - 3, 4, 13, CD40


Слайд 45

Квалифицированные кадры Что нужно для создания Центра персонализированной медицины? 1 2 3 Лаборатории: Фармакогенетики & Фармакокинетики Формирование компетенций у врачей и организаторов здравоохранения


Слайд 46

Для разработки методологии персонализированной медицины нами подготовлены… Отдельные главы в Учебнике и пособиях Разработана программа электива по персонализированной медицине Подготовлена Интернет-конференция 2 июня по общим вопросам персонализированной медицины Издано пособие по фармакокинетическому взаимодействию лекарств и готовится соответствующий програмный продукт Выделен специальный раздел по персонализированной медицине в журнале «Лекарственные средства» Работают фармакокинетическая и фармакогенетическая лаборатории


Слайд 47

Но существует Приказ МЗ от 2003 г. «О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов», согласно которому в крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики. Приказ не выполняется!!! Для того, чтобы персонализированная медицина «заработала», нужно добиться его выполнения!


Слайд 48

По данным литературы, применение фармакогенетического теста, у пациентов, принимающих ВАРФАРИН, позволяет сэкономить до 10000 евро на 100 пациентов


Слайд 49

ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА - это инновационный и наукоемкий инструмент модернизации системы здравоохранения: повышение эффективности и безопасности фармакотерапии. ТАКИМ ОБРАЗОМ…


Слайд 50

Выдержки из письма Президента Европейской Ассоциации Клинической фармакологии и терапии (ЕАКФТ) профессора Ингольфа Каскорби Персонализированная медицина является быстро развивающейся дисциплиной, нацеленной на обеспечение объективной научной основы изучения индивидуальных различий в реакции на медикаменты. Усилия профессора В.Г. Кукеса гармонизируются с рекомендациями американского административного органа по продовольствию и медикаментам (FDA). Усиление роли клинической фармакологии и создание генетически обоснованных алгоритмов персонализированной медицины, повысит эффективность и безопасность фармакотерапии.


Слайд 51

Выдержки из письма, заслуженного профессора Каролингского университета Стокгольма, бывшего председателя Нобелевской Ассамблеи Каролингского университета профессора Фольке Шолквеста Направление персонализированной медицины является приоритетным направлением в Европе на сегодняшний день. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) приоритетно развивает фармакогенетику и стремится поддерживать научные центры, которые работают на международном уровне. Лаборатория профессора Кукеса В.Г. является одним из таких центров, и я искренне желаю и поддерживаю её непрерывный рост и развитие.


Слайд 52

ЛУЧШЕ ЧЕЛОВЕК БЕЗ ДЕНЕГ, ЧЕМ ДЕНЬГИ БЕЗ ЧЕЛОВЕКА


Слайд 53


Слайд 54

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ


×

HTML:





Ссылка: