'

В. А. Шульман

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

В. А. Шульман Ведение больных с фибрилляцией предсердий (Рекомендации ESC 2010).


Слайд 1

6 миллионов жителей Европы имеют фибрилляцию предсердий (ФП), но истинная распространенность ФП, по-видимому, в 2 раза больше, поскольку в половине случаев ФП не диагностируется (латентная ФП). Риск возникновения инсульта у больных с ФП возрастает в 5 раз. Смертность от ФП увеличивается вдвое, независимо от других предикторов смерти. До последнего времени в клинических исследованиях только антитромботическая терапия вызывала уменьшение смертности, связанной с ФП.


Слайд 2

Распространенность фибрилляции предсердий в настоящем и будущем Предполагаемое число взрослых людей с ФП с США – 1995 – 2050 гг. Наименее благоприятный вариант Годы Взрослые с ФП (миллионы) Наиболее благоприятный вариант


Слайд 3

Процент инсультов, связанных с МА в общей когорте причин инсультов (The Framingham Study, 1987) 7% 8% 22% 37% 70-79 лет 80-89 лет 50-59 лет 60-69 лет Другие причины МА


Слайд 4

«Летальность при инсультах, связанных с МА в 3 раза выше (!), чем других больных с таким же диагнозом, а сроки пребывания в стационаре гораздо продолжительнее» Jorgensen HS., et al “The Copenhagen Stroke Study”, Stroke, 1996, v.27, p 1765


Слайд 5

Частота церебральных инсультов у больных ИМ с ФП и без ФП в течение 24 месяцев * р1,3<0,001 ** р1,2<0,05 ***р2,3<0,05


Слайд 6

Типы фибрилляции предсердий (ФП) (ESC 2010) 1. Впервые выявленная ФП. 2. Пароксизмальная ФП (синусовый ритм восстанавливается самостоятельно в течение 2-7 дней). 3. Персистирующая ФП (длительность эпизода ФП > 7 дней, самостоятельно не восстанавливается). 4. Длительно персистирующая ФП (длительность ФП ? 1 года и выбрана стратегия контроля ритма). 5. Постоянная ФП (диагностируют в тех случаях, когда пациент и врач считают возможным сохранение аритмии).


Слайд 7

Индекс симптомов фибрилляции предсердий


Слайд 8

Тактика ведения пациентов с ФП Фибрилляция предсердий Антикоагуляция Контроль ЧСС и ритма ЭКГ в 12 отведениях Клиническая картина Индекс EHRA Сопутствующие заболевания Начальная оценка Лечение основного заболевания Консультация специалиста Пероральный антикоагулянт Аспирин Нет лечения Контроль ЧСС ± контроль ритма Антиаритмические препараты Аблация Ингибиторы АПФ / БРА Статины / НПЖК Другие Тип ФП симптомы Оценка риска тромбоэмболии


Слайд 9

Факторы риска развития инсульта у больных неклапанной фибрилляцией предсердий (CHADS2)


Слайд 10

Индекс CHA2DS2-VASc


Слайд 11

Индекс CHA2 DS2-VASc и частота инсультов в 1 год


Слайд 12

Индекс риска кровотечений HAS-BLED


Слайд 13

Рекомендации по антитромбоцитарной терапии фибрилляции предсердий с использованием шкалы CHA2 DS2 - VASс 0 баллов - антитромбоцитарная терапия не показана. 1 балл – пероральные антикоагулянты или аспирин (75-325 мг) ? 2 балла пероральные антикоагулянты. Примечание: больным, перенесшим инсульт или ТИА, рекомендуется увеличивать МНО ? 3,5.


Слайд 14

Инсульты Usuf, 2009 Cumulative Hazard Rates 0.0 0.05 0.10 0.15 0 1 2 3 4 Плацебо+Aspirin Clopidogrel+Aspirin HR=0.72 (0.62-0.83) p=0.00002 3772 3491 3229 2570 1203 3782 3458 3155 2517 1186 No. at Risk ASA C+A Годы


Слайд 15

Новые антикоагулянты Фондапаринукс Ривароксобан Дабигатран Оральные Парентеральные Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Фибрин Фибриноген AT Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005 TTP889


Слайд 16

ОР 0.66 (95% ДИ: 0.53–0.82) p<0.001 (П) Инсульт или системная эмболия (первичная конечная точка) ОР 0.91 (95% ДИ: 0.74–1.11) p<0.001 (НМЭ) % в год 182 / 6,015 134 / 6,076 199 / 6,022 Connolly SJ., et al. NEJM опубликовано он-лайн 30 августа 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Дабигатрана этексилат находится на этапе клинических разработок и не зарегистрирован для клинического применения с целью профилактики инсультов в пациентов с фибрилляцией предсердий RRR 34%


Слайд 17

Частота больших кровотечений Connolly SJ., et al. NEJM опубликовано он-лайн 30 августа 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Дабигатрана этексилат находится на этапе клинических разработок и не зарегистрирован для клинического применения с целью профилактики инсультов в пациентов с фибрилляцией предсердий ОР 0.93 (95% ДИ: 0.81–1.07) p=0.31 (преимущество) ОР 0.80 (95% ДИ: 0.69–0.93) p=0.003 (П) 322 / 6,015 375 / 6,076 397 / 6,022 RRR 20% % в год


Слайд 18

Препараты с доказанной эффективностью для восстановления синусового ритма при пароксизмальной и персистирующей ФП 1. 1с класс: пропафенон. III класс: амиодарон. 2. Менее эффективные или недостаточно изученные препараты: 1а класс: дизопирамид, прокаинамид. II класс: соталол. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation –executive summary. Eur. Heart J.- 2006.- Vol. 27.- P.1979-2030.


Слайд 19

Медикаментозная кардиоверсия при недавно развившейся ФП Нестабильная гемодинамика Электрическая кардиоверсия Органическое заболевание сердца Флекаинид или Пропафенон в/в Амиодарон в/в Да Нет Нет Да Недавно развившаяся ФП (<48 ч)


Слайд 20

Протекторная антиаритмическая терапия при ФП Дронедорон, Флекаинид, Пропафенон, Соталол Нет ГЛЖ Структурные заболевания сердца минимальны или отсутствуют Структурные заболевания АГ ИБС ХСН ГЛЖ Амиодарон Амиодарон Дронедарон Дронедарон, Соталол Амиодарон Дронедарон Стабильная ХСН I-II ф.к. ХСН III-IV или «нестабильная» ХСН II ф.к.


Слайд 21

Дронедарон (мультак) CH3SO2HN O(CH2)3N O O (CH2)3CH3 (CH2)3CH3 Амиодарон O(CH2)2N O O CH2CH3 CH2CH3 (CH2)3CH3 (CH2)3CH3 I I Kathofer et al. Cardiovasc Drug Rev. 2005;23(3):217-30.


Слайд 22

Сравнение амиодарона и дронедарона (multaq) 1. Благодаря отсутствию иода в формуле дронедарона исключаются такие осложнения, свойственные амиодарону, как дисфункция щитовидной железы. 2. Период полувыведения дронедарона 24 часа (амиодарона – несколько недель).


Слайд 23

ANDROMEDA N=627/1000 400 mg х 2 vs плацебо Заболеваемость/Смертность при ХСН DAFNE N=270 (Europe) 400, 600, 800 mg х 2 vs плацебо Контроль ритма ACT2401 N=124 (US) 400, 800, 1,200 mg vs плацебо Безопасность при ХСН EURIDIS N=615 (Europe) 400 mg х 2 vs плацебо Контроль ритма ADONIS N=629 (US, CN, AU, AG, SA) 400 mg х 2 vs плацебо Контроль ритма ERATO N=160 (Europe) 400 mg х 2 vs плацебо Контроль ЧСС Дисфункция ЛЖ Фибрилляция/ Трепетание предсердий Дронедарон Клинические исследования ATHENA N=4,628 400 mg х 2 vs плацебо Заболеваемость/Смертность при ФП + Высокий СС риск


Слайд 24

Дронедарон достоверно удлинял время до первого рецидива ФП Singh BN et al. N Engl J Med 2007;357:987–99 EURIDIS ADONIS Hazard ratio, 0.73 (95% CI, 0.59 to 0.89) p=0.002 Hazard ratio, 0.78 (95% CI, 0.64 to 0.96) p=0.01 р = 0,01 р = 0,002


Слайд 25

ERATO: Дронедарон достоверно уменьшал частоту сердечных сокращений 24-часовое суточное мониторирование Исхожно (И) Д14 Д14-И p<0.0001 Изменение по сравнению с исходной ЧСС ЧСС (ударов в 1 мин) 76.2 bpm - 11.7 bpm Davy et al. Am Heart J 2008;156:527.e1-527.e9


Слайд 26

A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patiENts with Atrial fibrillation/atrial flutter (AF/AFL) (Плацебо-контролируемое, двойное-слепое исследование в параллельных группах, изучавшее эффективность назначения дронедарона в дозе 400 мг х 2 раза в сутки с целью профилактики сердечно-сосудистых госпитализаций и любых смертей у пациентов с фибрилляцией / трепетанием предсердий)


Слайд 27

Цель Оценка эффективности и безопасности назначения дронедарона в дозе 400 мг х 2 раза в сутки на фоне стандартной терапии* с целью профилактики сердечно-сосудистых госпитализаций и любых смертей в течение минимального периода лечения и наблюдения 12 месяцев у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формой ФП/ТП * Стандартная терапия могла включать препараты для контроля ЧСС (бета-блокаторы, антагонисты Са и дигоксин) и/или антитромботическое лечение (антагонисты витамина К и/или аспирин и другие антитромбоцитарные препараты) и другие сердечно-сосудистые средства, в т.ч. ИАПФ / БРА и статины. Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.


Слайд 28

ATHENA – уникальное исследование Самое крупное исследование одного антиаритмического препарата, когда-либо проводимое при ФП Приняли участие >4,600 пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий Уникальные для исследования ФП конечные точки: Комбинированная конечная точка, включавшая сердечно-сосудистую госпитализацию или смерть Первое исследование ФП, в котором использовались «нетрадиционные» конечные точки Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.


Слайд 29

Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78. Меяяцы 0 2 4 8 10 6 Суммарная частота (%) 6 12 18 24 30 0 ОР=0.84 p=0.18 ИССЛЕДОВАНИЕ ATHENA. РЕЗУЛЬТАТЫ. Смерть от любых причин


Слайд 30

ATHENA: Дронедарон уменьшал риск сердечно-сосудистой смерти на 29% Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78 Месяцев Кумулятивный риск (%) 6 12 18 24 30 0 HR=0.71 p=0.03 Средний период наблюдения 21 ±5 месяцев


Слайд 31

Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78. Месяцы Суммарная частота (%) 6 12 18 24 30 0 ОР=0.55 p<0.01 ИССЛЕДОВАНИЕ ATHENA. РЕЗУЛЬТАТЫ. Аритмическая смертность. 2,1% 1,1%


Слайд 32

Месяцы Суммарная частота (%) 6 12 18 24 30 0 ОР=0.75 p<0.001 Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78. ИССЛЕДОВАНИЕ ATHENA. РЕЗУЛЬТАТЫ. Госпитализация в связи с сердечно-сосудистой причиной. 37% 29%


Слайд 33

ATHENA: Дронедарон уменьшал относительный риск инсульта на 34% Connolly ESC 2008 Mесяцев Кумулятивный риск (%) 6 12 18 24 30 0 HR=0.66 p=0.027


Слайд 34

Лечение дронедароном рекомендуется продолжать независимо от его антиаритмической эффективности.


Слайд 35

Стратегия контроля ритма предпочтительна при тяжести симптомов по шкале EHRA ? 2. Контроль ЧСС у пожилых больных с минимальными клиническими проявлениями баллы по шкале EHRA = 1.


Слайд 36

Выбор медикаментозной терапии для контроля ЧСС Дигоксин ?-блокатор Дилтиазем Верапамил Дигоксин Неактивный образ жизни Активный образ жизни ХОБЛ ХСН Фибрилляция предсердий Сопутствующие заболевания Нет или АГ ?-блокатор Дигоксин Дилтиазем Верапамил Дигоксин Селективный ?-блокатор


Слайд 37

ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ АКТИВАЦИЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ Снижение экскреции Na+ Усугубление перегрузки объемом Усугубление перегрузки сопротивлением Периферический вазоспазм Активация профиброгенных хемокинов в миокарде (MCP-1, TGF-b) РАСТЯЖЕНИЕ ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ МИОКАРДИАЛЬНЫЙ ФИБРОЗ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА И АРИТМОГЕНЕЗ


Слайд 38

Блокада рецепторов ангиотензина II и вторичная профилактика фибрилляция предсердий Больные без рецидивов ФП % 0 60 120 180 240 300 360 Наблюдение (дни) 70 80 90 100 60 50 Amiodarone + Irbesartan Amiodarone log rank p=0.007 154 больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий после кардиоверсии Madrid et al Circulation 2002


Слайд 39

«Современные методы оценки эффективности стратегии контроля ритма и стратегии контроля ЧСС у больных с ФП, основанные на ЭКГ критериях, являются ненадежными и малоинформативными …. Выбор стратегии лечения больных с ФП не влияет на клинические исходы».


Слайд 40

Конечные точки исследования Первичная конечная точка Комбинация сердечно-сосудистой госпитализации и смерти от любой причины Вторичные конечные точки Смерть от любой причины Сердечно-сосудистая смерть Госпитализация по поводу сердечно-сосудистой патологии Конечная точка для оценки безопасности Частота нежелательных событий, связанных с началом лечения, в том числе всех побочных эффектов, серьезных побочных эффектов и побочных эффектов, которые привели к отмене исследуемого препарата Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.


Слайд 41

Эффективность рамиприла во вторичной профилактике «lone» ФП 62 больных, первый эпизод «lone» ФП Медикаментозная кардиоверсия пропафеноном Ramipril 5 мг против плацебо 3 летнее наблюдение Belluzzi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;53:24-29. Количество больных с рецидивами ФП 10 p < 0.03 3


Слайд 42

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II ПРЕДОТВРАЩАЮТ ФИБРИЛЛЯЦИЮ ПРЕДСЕРДИЙ (мета-анализ, 11 клинических исследований, 56308 больных) Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45(11): 1832-1839


Слайд 43

Троомб в левом предсердии при фибрилляции предсердий Doty JR, Doty DB N Engl J Med 2002; 347:e5


Слайд 44

Профилактика тромбэмболий при фибрилляции предсердий.


Слайд 45

Метаанализ 29 иследований показал, что аспирин снижает риск возникновения инсульта при ФП на 22%, варфарин – на 64%. R. Hart, L. Pearce, M. Aguilar Meta-anlysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. // Ann. Intern. Med.. – 2007. - V. 146. – 857-867.


Слайд 46


Слайд 47


Слайд 48


Слайд 49


Слайд 50


Слайд 51

Патогенез тромбообразования в предсердиях Особенности анатомии ушка левого предсердия (УЛП) Узкая конусовидная форма Неровная внутренняя поверхность (гребенчатые мышцы, трабекулы) Расширение и отсутствие активного опорожнения ЛП и УЛП Снижение скорости кровотока Вихреобразные потоки крови Активация системы свертывания крови Нарушение функции эндотелия (повышение ф-ра фон Виллебранда) Повышение фибриногена, D-димера Триада Вирхова (условия тромбообразования) Стаз крови Дисфункция эндотелия Гиперкоагуляция Ушко левого предсердия: вид изнутри


Слайд 52

Исследование RE-LY 18113 пациентов с ФП и повышенным риском ишемического инсульта. Половина больных получала дабигатран, другая половина – варфарин. Наблюдение продолжительностью 2 года.


Слайд 53

Результаты исследования RE-LY 1. Дабигатран в дозе 150 мг х 2 раза в сутки превосходил варфарин в профилактике инсультов и системных эмболий у пациентов с ФП. При этом риск развития кровотечений был одинаковым. 2. Дабигатран в дозе 110 мг дважды в сутки был сопоставим по эффективности c варфарином, однако вызывал меньшее количество геморрагических осложнений.геморрагических осложнений.


Слайд 54

0.01 0.02 0.03 0.05 0.04 Совокупный риск ОР 0.91 (95% ДИ: 0.74–1.11) p<0.001 (НМЭ) p=0.34 (П) ОР 0.66 (95% ДИ: 0.53–0.82) p<0.001 (НМЭ) p<0.001 (П) Years 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.0 Варфарин Дабигатрана этексилат 110 мг Дабигатрана этексилат 150 мг ОР – относительный риск; ДИ – доверительный интервал НМЭ – не меньшая эффективность; П - превосходство Время до развития первого инсульта/ИСЭ Connolly SJ., et al. NEJM опубликовано он-лайн 30 августа 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Дабигатрана этексилат находится на этапе клинических разработок и не зарегистрирован для клинического применения с целью профилактики инсультов в пациентов с фибрилляцией предсердий RRR 34%


Слайд 55

Новые антикоагулянты TFPI (тифакодин) Фондапаринукс Идрапаринукс Ривароксобан Апиксабан LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021 Ксилмегатран Дабигатран Оральные Парентеральные DX-9065a Отамиксабан Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Фибрин Фибриноген AT APC (дротрекодин альфа) sTM (ART-123) Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005 TTP889


Слайд 56

AFFIRM - Результаты - Смертность Wyse DG, et al. N Engl J Med 2002;347(23):1825-33 Годы


Слайд 57

Кордарон® (история препарата) 1962 – синтез (Charlier, et al) 1968 –антиангинальный препарат с новым биологическим профилем (Charlier) 1970 – открытие необычных электрофизиологических свойства (Singh & Vaughan Williams) 1974 / 1976 – клинические антиаритмические свойства (Mauricio Rosenbaum) 1983 - Разрешение FDA (Food and Drug Administration) для применения в США 1994- снижение смертности у больных с сердечной недостаточностью (исследование GESICA) 1997 – снижение риска аритмической смерти у больных после ИМ высокого риска (исследования CAMIAT & EMIAT) 1997 – снижение общей смертности у больных с сердечной недостаточностью или после ИМ высокого риска при объединенном анализе данных 13 рандомизированных исследований, включавших более 6500 больных (ATMA - amiodaron trials meta-analysis).


Слайд 58

Антиаритмическая эффективность дронедарона р=0,002 р=0,01


Слайд 59

DIONYSOS: Dronedarone vs Amiodarone Clinicaltrials.gov accessed 24/09.08 NCT00489736


Слайд 60

Узкое терапевтическое окно АВК Международное нормализованное отношение (МНО) Целевое МНО (2.0-3.0) <1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6-4.0 4.1-4.5 >4.5 0 20 40 60 80 Осложнений/100 пациентов в год Геморрагический инсульт 1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.


Слайд 61

Риск возникновения фибрилляции предсердий у родственников больных ФП (1-я степень родства) возрастает в 1,8 раза. Если ФП у пациента моложе 60 лет, то риск возникновения ФП у его родственников (1-я степень родства) возрастает в 5 раз. D. Arnar, S. Thrvaldson, T. Manoilo et al. Familial aggregation of atrial fibrillation in Iceland.// Eur. Heart J.. – 2006.- V..27. – P. 708-712.


Слайд 62

Препараты для удержания синусового ритма I.Симптомов болезней сердца нет: 1. Пропафенон, 2. Соталол, 3. Амиодарон. II. Выраженная ГЛЖ. Амиодарон. III. ИБС. 1. Соталол, 2. Амиодарон. IV. СН. Амиодарон.


Слайд 63

Антиаритмические препараты I и III классов у больных с ишемическими и неишемическими поражениями миокарда и при сердечной недостаточности


Слайд 64

Мерцательная аритмия CTAF Canadian Trial of Atrial Fibrillation КОРДАРОН® для профилактики рецидивов фибрилляции предсердий: Достоверно эффективнее Соталола или Пропафенона для сохранения синусового ритма у больных с МА Существенно более длительный безрецидивный период В низкой дозировке показал хорошую переносимость на протяжении всего периода наблюдения Roy D. et al., N Engl J Med 2000;342:91320.


Слайд 65

Среди больных с впервые выявленной ФП низкий уровень ТТГ (латентный тиреотоксикоз) выявлен в 13% случаев. Среди госпитализированных больных с ФП низкий уровень ТТГ выявлен у 9,5%. S.J. Bonnema et. al. J. Clin. Endocrin. Metab. 2002: 87: 112-117/


Слайд 66

Дронедарону свойственен ряд кардинальных структурных отличий от амиодарона Дронедарон CH3SO2HN O(CH2)3N O O (CH2)3CH3 (CH2)3CH3 Амиодарон O(CH2)2N O O CH2CH3 CH2CH3 (CH2)3CH3 (CH2)3CH3 I I Kathofer et al. Cardiovasc Drug Rev. 2005;23(3):217-30.


Слайд 67

Среди больных > 60 лет тиреотоксикоз на фоне приема амиодарона развивается в 17% случаев, а гипотиреоз – в 19,5%. Г. А. Чумакова с соавт. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, т. 5, № 6, с. 18-19.


Слайд 68

Количество публикаций по фибрилляции предсердий в 1986- – 2006 гг (Pubmed website)) R. Nieuwlaat et. al Atrial fibrillation in the real world: undecided issues. Eur Heart J. Supplement 1. v.9, p.1127-1135.


Слайд 69

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз развивается в 3 раза чаще у мужчин по сравнению с женщинами. Амиодарон-индуцированный гипотиреоз чаще возникает у женщин. Диагноз латентного амиодарон-индуцированного гипотиреоза устанавливается при повышении ТТГ (>20 мЕд/л). Диагноз амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза устанавливается при снижении ТТГ < 0,4. ТТГ в норме - диагноз тиреотоксикоза исключен. Повышение уровня Т4 свидетельствует о манифестации тиреотоксикоза. Но изменение только лабораторных показателей не является основанием для отмены амиодарона (ведение совместно с эндокринологом). Клиническими проявлениями тиреотоксикоза могут быть возобновление пароксизмов ФП, а также декомпенсация ИБС (увеличение ФК стенокардии, нестабильная стенокардия, проявления СН).


Слайд 70

Guidelines for the management of atrial fibrillation The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)


Слайд 71

ПО ДАННЫМ FRAMINGHAM HEART STUDY, ВЕРОЯТНОСТЬ РАЗВИТИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ В ТЕЧЕНИЕ ЖИЗНИ СОСТАВЛЯЕТ: 1:4 1:6 При отсутствии ИБС и ХСН Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P. et al. Circulation. 2004; 110(9):1042-1046


×

HTML:





Ссылка: