'

Фторхинолоны клиническая фармакология и особенности действия

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

Фторхинолоны клиническая фармакология и особенности действия Карева Е.Н. ,д.м.н., профессор кафедры молекулярной фармакологии РГМУ, кафедры фармакологии 1-го МГМУ им. Сеченова


Слайд 1

В последние годы многие патогены проявляют резистентность к большинству традиционных АБ, поэтому как альтернатива все чаще используются ФХ Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC, et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003;52:229-46.


Слайд 2

Tracking Resistance in the US Today 2005-2009 (TRUST 9 – TRUST 13) Surveillance Study


Слайд 3

согласно докладу TRUST 13*(2009) 26.4% изолятов S. pneumoniae полученных в 2008-2009 проявляют свойства полирезистентности.


Слайд 4

Факторы риска выявления резистентных штаммов S.pneumoniae: возраст старше 65 лет, терапия АБ в течение последних 3 месяцев, хронический алкоголизм, иммунодефицитные заболевания, множественные сопутствующие заболевания внутренних органов. Этиологическая значимость P. aeruginosa возрастает при "структурных" заболеваниях легких (бронхоэктазы, муковисцидоз), кахексии, длительном лечении ГК, терапии АБ широкого спектра действия более 7 дней за последний месяц.


Слайд 5

вероятность развития резистентности МО после курса терапии Высокая средняя низкая макролиды и амино-пенициллины защищенные пенициллины, цефалоспорины III и фторхинолоны Цефалоспорины II/ Ш


Слайд 6

фторхинолоны у МО нет естественных механизмов защиты Медленное развитие резистентности Отсутствие плазмидной резистентности


Слайд 7

Резистентность к левофлоксацину Частота образования мутаций в диком типе клинического штамма S. pneumoniae (Spn-058) для лево очень мала = <10?10. Arnold Louie, Antimicrob Agents Chemother. 2007


Слайд 8

ФХ эффективны в отношении полирезистентных МО: левофлоксацин эрадицировал все полирезистентные штаммы пневмококков - Penicillin + cephalosporin Penicillin + TMP-SMX Cephalosporin + TMP-SMX Penicillin + cephalosporin + TMP-SMX полученные из отделяемого у детей с реккурентным гнойным отитом. Carolina Soley, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005


Слайд 9

адаптировано по M.I.Andersson, A.P.MacGowan, 2003.


Слайд 10

ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ И ПРЕПАРАТЫ ФХ моча системные Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемедиевая кислота Левофлоксацин Спарфлоксацин Ципрофлоксацин Офлоксацин Норфлоксацин Пефлоксацин Ломефлоксацин Моксифлоксацин Гатифлоксацин Гемифлоксацин +anaerobe +S.pneumoniae +pseudomonas Entero-bacteriaceae


Слайд 11

Механизм действия ФХ Фторхинолоны блокируют 2 фермента со строго определенными функциями, блокируя ДНК репликацию. Топоизомераза IV (parC, parE) Фторхинолон ДНК - гираза (gyr A, gyr B)


Слайд 12

ДНК- гираза ФХ


Слайд 13

Результат блокады ФХ топоизомеразы IV типа


Слайд 14

Активность ФХ в отношении ДНК-гиразы E.coli и топоизомеразы II млекопитающих С.М. Навашин, П.С. Навашин, "Антибиотики и химиотерапия" №9. 1996


Слайд 15

ММД ФХ – 2.


Слайд 16

AcrA, AcrB, and TolC Efflux Pump Complex ФХ ММД ФХ – 2. http://cmgm.stanford.edu/biochem201


Слайд 17

ФХ (ципро) повреждают механизм бактериальной коммуникации (кворум-чувствительность, пневмококки) (Skindersoe ME, 2008).


Слайд 18

  ФХ (cipro-, moxi-, grepa- и sparfloxacin): стимулируют синтез IL-2 и ?IFN ; снижают продукцию про-воспалительных цитокинов Il-1 и TNF?. ММД ФХ – 3. иммуномодулирующая активность (Stewart et al., 2003). Особенно выражено иммуномодулирующее действие ФХ на фоне латентной или хронической инфекции. (цАМФ (ФДЭ) и NF-kappa B, АР-1 + триггерное действие на эукариотический эквивалент бактериальных белков SOS сигнала).


Слайд 19

Противовоспалительный эффект ципрофлоксацина – (синтез IL-8 S. aureus Newman) – сопоставим с действием преднизолона. F Sachse Anti-inflammatory effects of ciprofloxacin in S. aureus Newman induced nasal inflammation in vitro J Inflamm (Lond). 2008; 5: 11.


Слайд 20

Противовоспалительная активность ципрофлоксацина показана в рандомизированных контролируемых исследованиях (Prantera C, 1994; 1996; 2001).


Слайд 21

Терапия ципрофлоксацином вызывает: снижение чрезмерной окислительной активности фагоцитов с повышением их функционального резерва; способствует сдвигу иммунного ответа в сторону Тх2, предупреждая развитие хронической программы течения воспалительного процесса А.Н.Кузнецов и соавт. (2000)


Слайд 22

У пациентов с тяжёлой пневмонией левофлоксацин вызывает более быстрое снижение уровня ФНО? в плазме, восстановление сатурации кислорода и ЧСС по сравнению с пациентами лечеными цефтриаксоном. Calbo E, Antimicrob Agents Chemother, 2008


Слайд 23

Фармакокинетика ФХ E. Pickerill, 2000


Слайд 24

Фармакокинетика ФХ E. Pickerill, 2000


Слайд 25

«ФХ - хорошо проникает в ткани – его уровень в ткани легкого в 25 раз превышает концентрацию в крови. В жидкости на поверхности эпителия нижних дыхательных путей и в слизистой околоносовых пазух он накапливается в концентрации в 12 раз большей, чем МИК для S.pneumoniae.


Слайд 26

Биодоступность У ФХ высокая, однако одновременное введение препаратов, в состав которых входят мультивалентные ионы (алюминий, магний, кальций, цинк) – антациды, sucralfate, VIDEX® (didanosine) снижают абсорбцию хинолонов.


Слайд 27

Ципрофлоксацин – «Ципролет®»


Слайд 28

«Ципролет®» Зарегистрирован в FDA Доказана не только ФК, но и клиническая эквивалентность оригинальному препарату


Слайд 29

GlaxoSmithKline (GSK), второй по величине производитель ЛС в мире, летом 2009 г. заключил договор с Д-р Реддиs, о лицензировании и поставках 100 ее фирменных фармпрепаратов через GSK для продажи в США и в Европе. В этом списке на одном из первых мест - ципролет http://news.in.msn.com/


Слайд 30

показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными к препарату МО, в том числе смешанных инфекций, вызванных двумя и более МО. Используется для лечения инфекций, которые вызваны мультирезистентными бактериями. Ципролет®


Слайд 31

лидирующее положение при лечении ИМП, т.к. является наиболее активным препаратом в отношении Гр«-» флоры, которая преобладает в структуре инфекций мочевыводящих путей Ципролет®


Слайд 32

Метаболизм ципрофлоксацина в печени - cyt P450 1A2 (CYP1A2) 4 метаболита с АБ-активностью определяются в моче oxociprofloxacin (M3) sulfociprofloxacin (M2), desethylene ciprofloxacin (M1), formylciprofloxacin (M4). Полная экскреция - 24 ч. Элиминация сбалансированная – 66% почки, 33% – ЖКТ (с желчью + трансинтестинальная элиминация). Ингибирует CYP1A2, что может сопровождаться повышением уровня его субстратов – эуфиллин, кофеин (и CYP3A4).


Слайд 33

Спектр уропатогенов в амбулатории и стационаре


Слайд 34

МПК ФХ против главных уропатогенов


Слайд 35

Время, за которое достигается элиминация 90% клеток E. Coli


Слайд 36

ИМП ФХ являются препаратами 1-ой линии в лечении: Острого цистита; Острого неосложненного ПН; Осложненных форм ИМП; Острого и обострении хр. бактериального простатита; Эпидидимита, орхита и орхоэпидидимита. Федеральное рук-во по использованию ЛС, М., 2009


Слайд 37

Применение Ципролета в клинической практике Инфекции дыхательных путей: Пневмонии бронхиты инфекционный плеврит эмпиема абсцесс легкого инфицированные бронхоэктазы Инфекции ЛОР-органов: средний отит Cинусит Инфекции мочевыводящих путей: острый и хронический пиелонефрит простатит цистит эпидидимит


Слайд 38

Применение Ципролета в клинической практике Инфекции ЖКТ: брюшной тиф бактериальные диареи Инфекции кожи и мягких тканей: Инфицированные язвы Раневые инфекции Абсцессы Инфицированные ожоги Заболевания, передаваемые половым путем: Гонорея Мягкий шанкр Сифилис: при сифилисе ципрофлоксацин не эффективен. Трихомониаз: при трихомониазе ципрофлоксацин не эффективен.


Слайд 39

Применение Ципролета в клинической практике Инфекции костей и суставов: острый и хронический остеомиелит септический артрит Хирургические инфекции Тяжелые системные инфекции: Септицемия Бактериемия и инфекции у больных с ослабленным иммунитетом


Слайд 40

Практические рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации (ВГО) ОСТРАЯ ДИАРЕЯ Март 2008


Слайд 41

P Ball*Adverse drug reactions: implications for the development of Fluoroquinolones Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, Suppl. S1, 21–27


Слайд 42

Один из самых безопасных и быстродействующих АБП, что подтверждено его более чем 18-летним использованием на рынке и почти 500 миллионов назначений! Ципролет® Ретроспективный анализ не выявил достоверных различий в профиле безопасности ципрофлоксацина у пациентов до и после 65 лет. [Heyd A, Haverstock D; Clin Ther 22 (10): 1239-1250 (2000)]


Слайд 43

Высокоэффективный антимикробный препарат с широкими показаниями для лечения бактериальных инфекций различной локализации, включая тяжелые формы заболевания. Ципролет®


Слайд 44

Левофлоксацин Левофлоксацин разработан в конце 1980-х годов в Японии Под торговой маркой «Леволет®Р» выпускается по лицензии с 2009 г. «Dr. Reddy’s Laboratories LTD»


Слайд 45

Левофлоксацин – МПК для основных возбудителей


Слайд 46

Абсолютная биодоступность – 99% Т1/2 - 6,8 – 8,9 ч Постантибиотическое действие 3-4-часа Левофлоксацин – фармакологические свойства


Слайд 47

Обладает хорошей переносимостью Наиболее часто встречающиеся ПЭ при приёме левофлоксацина обычно варьируют от лёгкой степени к средней: тошнота - 1.1 - 3% диарея - 1.1 - 2.89% Разрешён к применению с 18 лет Левофлоксацин – Безопасность и переносимость


Слайд 48

Инфекции ЛОР-органов (острый синусит) Инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония) Инфекции кожи и мягких тканей В составе комплексной терапии лекарственно устойчивых форм туберкулеза Осложненные инфекции почек и мочевыводящих путей (пиелонефриты) Простатит Левофлоксацин – Основные показания


Слайд 49

Левофлоксацин - Противопоказания Пациенты с гиперчувствительностью к ФХ Детский и подростковый возраст (до 18 лет) Беременность и период лактации Эпилепсия Поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении фторхинолонами


Слайд 50

ДОЗЫ


Слайд 51

серийные образцы аспирата из синусов во время лечения продемонстрировали быструю эрадикацию патогенов после первой дозы левофлоксацина


Слайд 52

Исследование высокодозового кратковременного лечения левофлоксацином острого бактериального синусита ВЫВОД: лечение левофлоксацином в дозе 750 мг 5 дней обладает не меньшей эффективностью по сравнению с дозой 500 мг 10 дней. Michael Poole, Otolaryngology-Head and Neck Surgery (2006) 134, 10-17


Слайд 53


Слайд 54

Что в результате? Сокращение сроков лечения снижение риска развития лекарственной устойчивости, Повышение комплаентности левофлоксацин в дозе 750 мг 5 дней представляет собой эффективный и безопасный способ лечения ОБС. M. Poole, 2006


Слайд 55

Резистентность короткий срок влияние левофлоксацина и азитромицина на чувствительность орофарингеальной флоры к АБ. 143 здоровых добровольца 71 -левофлоксацин в  дозе 750 мг 1 раз в сутки 5 дней 72 -азитромицин в дозе 500 мг в 1 день, затем 250 мг 1 раз в сутки со  2 по 5 день. Nord CE., Curr Med Res Opin 2009.


Слайд 56

резистентные стрептококки (S. mitis, S. salivarius, S. Sanguis) 53 из 117 штаммов – гр.азитро 0 из 121 штаммов – гр.лево Nord CE., Curr Med Res Opin 2009


Слайд 57

Нижние дыхательные пути частота выделения полирезистентных штаммов S. Pneumoniae при ВБП в некоторых странах составляет >30% и H. Influenzae, продуцирующих beta-lactamase - 12% to 27% Karlowsky J.,2003


Слайд 58

В исследовании TRUST : 96–100% штаммов S. neumoniae, резистентных к трем и более АБП, были чувствительны к левофлоксацину. Karlowsky J., Antimicrob Аgents Сhemother 2008.


Слайд 59

Короткий курс левофлоксацина при внебольничной пневмонии 530 пациентов. Частота НЯ была низкой и не отличалась между группами. Dunbar L., Clin Infect Dis, 2003.


Слайд 60

А.Н. Цой, 2003 применение левофлоксацина при: лечении ВП в амбулаторных условиях (монотерапия) у больных при неэффективности первоначального лечения (пенициллины, макролиды, п/о цефалоспорины и др.), у больных с высоким риском инфекции, вызванной резистентным пневмококком: возраст > 65 лет, лечение b-лактамами в течение последних 3х мес. алкоголизм иммуносупрессивные состояния, включая терапию ГК тяжелые сочетанные заболевания.


Слайд 61

Дозирование Левофлоксацин применяется: При остром синусите, обострении хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей по 500 мг 1 раз в сутки, При почечной недостаточности (клиренс креатинина 20–50 мл/мин) необходимо снизить дозу на 50%, а при тяжелом поражении почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) – на 75% от первоначальной.


Слайд 62

Пиелонефрит Хронический бактериальный простатит


Слайд 63

Пиелонефрит – Определение Пиелонефрит — неспецифическое воспалительное заболевание почек бактериальной этиологии, характеризующееся поражением почечной лоханки, чашечек и паренхимы почки Признаки пиелонефрита: высокая температура тела (до 40°С) с ознобом симптомы интоксикации боль в области поясницы нарушения мочеиспускания Основные причины пиелонефрита: инфекций (кишечная палочка, стафилококк, стрептококк, энтерококк) переохлаждение застой мочи гормональный сдвиг изменение внутрипочечного давления перенесенные ИППП


Слайд 64

Хронический бактериальный простатит – Определение Хронический бактериальный простатит — заболевание, характеризующееся периодически рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей и длительной персистенцией бактерий в секреторной системе простаты Признаки ХБП: болях в области малого таза, промежности и половых органов Основные причины ХБП: МО Хроническое переохлаждение Несвоевременное опорожнение мочевого пузыря Длительные периоды воздержания (дизритмия половой жизни) Малоподвижный образ жизни Сопутствующие заболевания мочеполовой системы (пиелонефрит) Вредные привычки


Слайд 65

Полимикробная этиология хронического бактериального простатита Наиболее распространенными этиологическими агентами ХБП являются представители семейства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli (кишечная палочка) - 65% - 80% Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка), виды Serratia, виды Klebsiella, Enterobacter aerogenes, Acinetobacter spp. - 10-15% Энтерококки – 5-10%


Слайд 66

Левофлоксацин хорошо проникает в ткани предстательной железы, и его концентрация там составляет 3:1 по отношению к концентрации в плазме крови Левофлоксацин – Проникновение в ткани


Слайд 67

Двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование применения левофлоксацина 750 мг /день 5 дней с ципрофлоксацином 400/500 мг два раза в день 10 дней при лечении осложненных инфекций мочевыводящего тракта и острого пиелонефрита 1109 участников с подтвержденным диагнозом ОП или оИМП Пациентки с ИМП имели как минимум один осложняющий фактор: нейрогенный мочевой пузырь или задержка мочи; частичная обструкция, почечная опухоль или фиброз, деформацию уретры; и/или интермиттирующую катетеризацию UROLOGY 71: 17 – 22, 2008. © 2008 Elsevier Science Inc. Peterson J.


Слайд 68

Сравнение с Ципрофлоксацином Режим дозирования: левофлоксацин – 1 раз в сутки ципрофлоксацин - 2 раза в сутки


Слайд 69

Вывод: оба режима лечения эффективны и безопасны при лечении оИМП и острого пиелонефрита: 5-дневный курс терапии Леволетом в дозе 750 мг один раз в день, сравним с 10-дневным курсом терапии ципролетом в дозе 400/500 мг два раза в день . UROLOGY 71: 17 – 22, 2008. © 2008 Elsevier Science Inc. Peterson J.


Слайд 70

Место ФХ в Российских стандартах лечения пиелонефрита и хронического бактериального простатита


Слайд 71

Леволет® Р – Схема лечения пиелонефрита и простатита


Слайд 72

Левофлоксацин применялся у более 400 млн. пациентов по всему миру; проведено множество КИ, в которых подтверждена его высокая эффективность и безопасность при таких показаниях как острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, нозокомиальная пневмония и др.


Слайд 73

Безопасность Левофлоксацин считается одним из самых безопасных АБП. Однако при его назначении существует ряд ограничений. Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение ФХ. У больных пожилого и старческого возраста не требуется коррекции доз.


Слайд 74

Леволет соответствует не только фармакокинетическим характеристикам, но и клинической эффективности оригинального препарата и поэтому отвечает всем критериям рационального подхода к этиотропной терапии инфекционных заболеваний


Слайд 75

www.visiongain.com; www2.standardandpoors.com; www.imshealth.com; www.redorbit.com; ec.europa.eu; www.economist.com; www.evaluatepharma.com; www.evaluatepharma.com; online.wsj.com,


Слайд 76

Левофлоксацин в сравнении с амоксициллин/клавуланатом при лечении рецидивирующего и персистирующего острого среднего отита у детей многоцентровое двойное слепое исследование. Дети в возрасте от 6 мес. до 5 лет рандомизировались в отношении 1:1 в группы левофлоксацина (10 мг/кг 2 р/с) или амоксициллин/клавуланата (соотношение компонентов 14:1; доза амоксициллина 45 мг/кг 2 р/с). все-10 дней. Noel GJ, Pediatr Infect Dis J 2008; 27(6):483-489


Слайд 77

включено 1650 детей с ОСО Noel GJ, Pediatr Infect Dis J 2008; 27(6):483-489


Слайд 78

Не было различий между двумя группами по частоте и типу НЯ. Noel GJ, Blumer JL, Pichichero ME, Hedrick JA, Schwartz RH, Balis DA, Melkote R, Bagchi P, Arguedas A. A randomized comparative study of levofloxacin versus amoxicillin/clavulanate for treatment of infants and young children with recurrent or persistent acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2008; 27(6):483-489. Однако, следует помнить, что левофлоксацин, как и все другие ФХ, в РФ разрешён к применению только у взрослых.


Слайд 79

левофлоксацин при лечении ВБП у детей Bradley J.S. Pediatr Infect Dis J 2007; 26(10): 868-878 738 пациентов от 6 мес. до <5 лет: амоксициллин/клавуланат или цефтриаксон; ?5 лет: кларитромицин или цефтриаксон в комбинации с кларитромицином или эритромицином). 10 дней. Переносимость левофлоксацина была такой же хорошей, как и препаратов сравнения. Не было зафиксировано реакций хондротоксичности, которые характерны для ФХ. .


Слайд 80

До настоящего времени ни в США, ни в России ФХ не одобрены для применения у детей.


Слайд 81

Спасибо за внимание. www.visiongain.com; www2.standardandpoors.com; www.imshealth.com; www.redorbit.com; ec.europa.eu; www.economist.com; www.evaluatepharma.com; www.evaluatepharma.com; online.wsj.com,


×

HTML:





Ссылка: