'

д.м.н., проф. М.К. Соболева Оценка качества препаратов для терапии гемофилии А Плазматические и рекомбинантные факторы свертывания крови VIII: безопасность, клиническая эффективность, фармакоэкономика

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

1 д.м.н., проф. М.К. Соболева Оценка качества препаратов для терапии гемофилии А Плазматические и рекомбинантные факторы свертывания крови VIII: безопасность, клиническая эффективность, фармакоэкономика Обзор


Слайд 1

1 Тип препаратов фактора VIII Рекомбинантные: rF VIII


Слайд 2

1 Оценка препарата фактора VIII


Слайд 3

1 Рекомбинантные препараты FVIII: в течение 15 – летнего опыта клинического применения не было зарегистрировано ни одного случая инфекционных осложнений (P.M. Mannucci: The safety of… WFH Occasional papers No 5) Плазматические препараты FVIII: после внедрения в конце 1980-х годов методов вирусинактивации ни одного случая передачи вируса иммунодефицита человека или вируса гепатита С . Наличие методов генотестирования (ПЦР) в отношении вирусов гепатита А, В, С , ВИЧ, парвовируса B19 гарантирует достоверное снижение риска вирусной нагрузки в производственном пуле плазмы. (P.M. Mannucci: The safety of… WFH Occasional papers No 5) Вирусная безопасность плазматических и рекомбинантных факторов свертывания крови VIII в настоящее время одинакова ! Вирусная безопасность факторов свертывания крови FVIII


Слайд 4

1 Обзор Вирусная безопасность факторов свертывания крови FVIII: методы инактивации и элиминации вирусов


Слайд 5

1 Из письма Управления по контролю за лекарственными препаратами продуктами питания (FDA) США к производителям рекомбинантных факторов Bayer и Wyeth (2004) : « Цитируемые материалы, содержащие заявления о большей безопасности и преимуществах Ваших препаратов, являются неверными или вводящими в заблуждение, потому что, насколько нам известно, это не было подтверждено реальными доказательствами или действительным клиническим опытом». «FDA не известны какие-либо данные, подтверждающие, что Ваши продукты обладают лучшей вирусной безопасностью, чем какие-либо другие антигемофильные факторы» Вирусная безопасность факторов свертывания крови FVIII


Слайд 6

Что с особо опасными вирусами ? Вирус лихорадки Западного Нила (WNV) ? SARS (коронавирус) ? Концепция модельных вирусов в Европе охватывает все возможные типы вирусов: Оболочечный; РНК Оболочечный; ДНК Безоболочечный; РНК Безоболочечный; ДНК Вирусная безопасность факторов свертывания крови FVIII


Слайд 7

Результаты инактивации и удаления вирусов в модельном процессе производства на примере Гемоктина СДТ, Биотест Фарма ГмбХ / Германия


Слайд 8

Что с особо опасными вирусами ? Вирус лихорадки Западного Нила (WNV) и SARS (коронавирус) эффективно и надежно инактивируются признанными процедурами : пастеризация, обработка сольвентом/детергентом, обработка октановой кислотой, нанофильтрация и т.д. Вирусная безопасность факторов свертывания крови FVIII


Слайд 9

Прионная безопасность плазматических и рекомбинантных факторов свертывания крови Прионы присутствуют в организме всех млекопитающих ! Клетки животных, вырабатывающие рекомбинантные продукты Среды для клеточной культуры, содержащие белки человека Необходимость введения в процесс производства плазматических и рекомбинантных препаратов стадий снижения инфективности агентов, вызывающих новый вариант болезни Kрейтцфельда- Якоба (вБКЯ)


Слайд 10

Минимизация риска передачи вБКЯ через кровь, плазму и продукты плазмы Исключение всех материалов животного происхождения, которые могут быть инфицированы Материалы животного происхождения только из стран, где не было случаев BSE Замена на материалы растительного происхождения (например, Твин) Исключение доноров с риском (семейная БКЯ или вБКЯ) Исключение плазмы из Англии Исключение доноров, которые получали переливание крови Лейкодеплеция донаций Исключение доноров, которые провели >3/6 месяцев в Англии или >5/10 лет во Франции Исключение донаций от доноров с БКЯ или вБКЯ из производственного пула до начала процесса фракционирования Если пул уже переработан в конечный продукт, отзыв серий конечного продукта До сегодняшнего дня не было ни одного случая передачи БКЯ или вБКЯ через препараты плазмы: иммуноглобулины, альбумин, факторы свертывания


Слайд 11

1 Суммарное снижение возможной прионной нагрузки после производственных стадий и стадий очистки на примере Гемоктина СДТ Пулирование плазмы Очистка адсорбцией на Al(OH)3 Колоночная хроматография Флакон конечного препарата 2.35 Log10 - 1.15 Log10 - 3.65 Log10 - 6.25 Log10 1 донация с вБКЯ Очистка: > 2.5 log10 - 0.15 Log10 Потенциальная контаминация произведенной серии - 3.65 Log10 - 6.85 Log10 - 8.75 Log10 Очистка : > 2.5 log10 Очистка : > 3.2 log10 Очистка : > 2.5 log10 Суммарное снижение Предписания Европейского медицинского агентства CHMP/BWP для препаратов плазмы: проведение экспериментальных исследований по удалению прионов


Слайд 12

Прионная безопасность плазменных препаратов на примере Гемоктина СДТ Специфические стадии производства препарата 6.25 log10 Остальные стадии очистки 2.5 log10 Суммарное снижение прионной нагрузки 8.75 log10 В случае попадания в производственный пул инфицированной донации: Потенциальная остаточная прионная инфективность на флакон конечного продукта: < 10 - 8.75 Требования к стерильности автоклавированного продукта : < 10 - 6.0 Гемоктин СДТ: требования к прионной безопасности больше, чем к стерильности !


Слайд 13

1 Различие в структуре молекулы FVIII Плазматические FVIII содержат иммуномодулирующие пептиды (например, ?TNF) Плазматические FVIII содержат VWF Отличие плазматических и рекомбинантных концентратов факторов свертывания крови FVIII


Слайд 14

1 Lin, Barrowcliffe et al. Univers. of Quebec, Canadian Blood Servics, Ontario and NIBSC, London “Relationships between FVIII:Ag and factor VIII in recombinant and plasma-derived factor VIII concentrates”,Haemophilia (2004), 10, 459 - 469 Цель : определить соотношение между F VIII:Ag и F VIII:C и провести сравнение rFVIII и pdFVIII Отличие F VIII:Ag в рекомбинантных и плазматических продуктах влияет на разную частоту образования ингибиторов ? Пока не ясны биологические последствия того, что ~20 F VIII:Ag в рекомбинантных препаратах не способно связывать VWF Препараты : торговые наименования не указаны, указаны только производители: Bayer, Baxter, Wyeth и Behring, Grifols Результаты: в коммерческих препаратах были определены соотношение между FVIII:Ag и F VIII:C, а также способность связывать экзогенный VWF. В рекомбинантных препаратах содержание FVIII:Ag на 25% выше чем F VIII:C, т.е. 25% молекул FVIII не обладают коагуляционной активностью 20% r F VIII:Ag не способно связывать экзогенный VWF Отличие плазматических и рекомбинантных концентратов факторов свертывания крови FVIII


Слайд 15

1 Фармакокинетика у предварительно пролеченных пациентов (ППП) с тяжелой гемофилией А AUC – площадь под кривой «концентрация –время», MRT – mean residence time, T1/2 – период полувыведения, IR – incremental recovery (прирост уровня фактора)


Слайд 16

1 Эффективность, безопасность и переносимость FVIII у предварительно пролеченных пациентов (ППП) с тяжелой гемофилией А 1) Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/albumin-free method: pharmacokinetics, efficacy, and safety in previously treated patients with haemophilia A 1. TARANTINO, M. D. et al. Haemophilia. 10(5):428-437, September 2004. 2) Clinical efficacy safety and pharmacokinetic properties of the factor VIII concentrate Haemoctin® SDH in previously treated patients with severe haemophilia A. WOLF, D. M. et al. Haemophilia 10:1-11 (2004).


Слайд 17

1 Риск развития ингибиторов Генетическая мутация фактора VIII Другие генетические факторы Раса и этническая принадлежность Семейный анамнез ингибиторов Возраст в момент первого введения фактора Интенсивность лечения Тип препарата фактора (плазматический или рекомбинантный) Активация иммунной системы (операции, инфекции, воспаление) Другие лекарственные средства Частота обследования на ингибиторы и методология Наличие аутоантител Пациент Лечение Методы анализа


Слайд 18

1 11/207 (5.3%) 33 (11.0%) 299 Среднее 5 7 (9.8%) 71 1987-2003 Kedrion A. Gringeri (Italy) 2 3 (4.0%) 74 1985-2004 BPL S. Brown (UK) Нет данных 1 (5.0%) 19 1997-1999 Grifols R. Rokicka-Milewska (Poland) Нет данных 2 (10.5%) 19 1989-1999 Octapharma A. Glomstein (Norway) 4 7 (11.3%) 62 1988-2001 LFB J Goudemand (France) Нет данных 13 (22.8%) 57 1993-2003 разные производители плазматических факторов W. Kreuz (Austria, Germany, Switzerland) С высоким ответом Пациенты с ингибиторами Кол-во ПНП с тяж.гем. Период исследования Концентрат Автор (страна) Анализ частоты возникновения ингибиторов при применении плазматических препаратов у ПНП в Европе согласно доклада Prof. A. Gringeri, Milano, VI. Intern. Jaem. Forum, Budapest 2005


Слайд 19

1 Кумулятивный риск образования ингибиторов у ПНП. Исследования с только одним плазматическим или только одним рекомбинантным FVIII Escuriola Ettingshausen et Kreuz, Haemophilia 2007 Англия : 47/172 (27%) при лечении r FVIII и 18/132 при лечение pd F VIII (14%) (p=0.009) [Chalmers et al, Haemophilia 2007] CANAL Study (клинически релевантные ингибиторы): 53/181 (29%)при лечении r FVIII, 5/33 (15%) при лечении pd F VIII low vWF и 24/102 (24%) (pd F VIII vWF> 0.001IU vWF/IU FVIII:Ag) [Gouw et al, Blood 2007]


Слайд 20

1 Негомогенные группы пациентов Тяжесть заболевания (<1/<2%) Тип мутации Этническая принадлежность Предварительное лечение (ПНП, мало леченные пациенты) Режимы терапии Частота образования ингибиторов в проспективных исследованиях с ПНП Необходимость в сравнительных и рандомизированных исследованиях! Негомогенный дизайн исследований Проспективный / ретроспективный Частота и метод обследования на ингибиторы Различная длительность наблюдений / на пациента Использование одного / многих препаратов


Слайд 21

1 Влияние типа препарата (рекомбинантный или плазматический) на частоту образования ингибиторов к FVIII у предварительно нелеченных пациентов (ПНП) с тяжелой ****гемофилией А (C. Rotschild, J. Goudemand et. al ICTH, July 2003) Число пациентов: 149 Препарат: Плазматический pdFVIII: FVIII-LFBtm* ( 63 пациента) Рекомбинантные rFVIII: Recombinate, Kogenate ( 86 пациентов) Образование ингибиторов: ? = 34 / 149 = 22.8 % rFVIII = 27 / 86 = 31.4 % pdFVIII = 7 / 63 = 11.1 % *FVIII - LFBtm: очищен ионнообм. хроматографией, вирусинактивация сольвентом / детергентом, содержит фактор Виллебранда


Слайд 22

1 Частота образования ингибиторов у предварительно нелеченных пациентов (ПНП) : German Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH) Проспективное мультицентровое исследование Предварительные результаты : март 2005 Число включенных в исследование пациентов с гемофилией A на 05.2005 : 154 W. Kreuz. 5th WFH Global Forum on the Safety and Supply of Treatment Products for Bleeding Disorders September 24/25, 2007; Montreal, Canada Оцениваются следующие параметры: Возраст на момент первого введения препарата F VIII и на момент образования ингибиторов Количество дней введения препарата F VIII до образования ингибитора Режим терапии (профилактика или по требованию) Тип и доза вводимого препарата F VIII Тяжесть гемофилии Тип мутации и HLA-тип Составление генетической карты (эпитопы) у пациентов с ингибиторами Являются ли антитела к F VIII нейтрализующими или нет Частое обследование на ингибиторы по модифицированному методу Бетезда в центральной лаборатории (Prof. Budde, Hamburg) Пациенты получают только один определенный плазматический или рекомбинантный фактор во время всего периода исследования


Слайд 23

1 Частота образования ингиторов у у предварительно нелеченных пациентов (ПНП) : German Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH)


Слайд 24

1 Частота образования ингиторов у у предварительно нелеченных пациентов (ПНП) : German Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH) *p=0.08 (точный тест Фишера) W. Kreuz. 5th WFH Global Forum on the Safety and Supply of Treatment Products for Bleeding Disorders September 24/25, 2007; Montreal, Canada


Слайд 25

1 Ингибиторы у предварительно пролеченных пациентов (ППП): отчеты производителей в Федеральное ведомство по вакцинам и сывороткам Германии ( Институт Пауля Эрлиха) В 1995 г. – не зарегистрировано ни одного случая (в Германии использовались только плазматические концентраты FVIII с двойной вирусной инактивацией) В период 2000- 2003 гг. зарегистрировано: При лечении плазматическими факторами: 10 При лечении рекомбинантными препаратами: 62 Возможная причина : Молекулы рекомбинантных факторов отличаются от таковых в плазматических препаратах, например, за счет посттрансляционного процессинга, такого как гликозилирование; это может способствовать их повышенной иммуногенности Dr. R. Seitz, Федеральное ведомство по вакцинам и сывороткам Германии VI. Intern. Haem. Forum, Budapest 2005


Слайд 26

1 1) Kreuz et al.; Haematologica, 2001 2) Auerswald G, Spranger Th, Brackmann HH; Haematologica, 2003 Динамика успеха в индукции иммунной толерантности (ИИТ) в 3 антигемофильных центрах Германии


Слайд 27

1 Эффективность ИИТ с использованием рFVIII Successfull ITI with Haemoctin® SDH C. Biedlingmeier, Poster: Haemophilia Symposium, Seefeld 2008


Слайд 28

1 C.Escuriola Ettingshausen, W. Kreuz Johann-Wolfgang-Goethe University Hospital Dept. Of Pediatrics III Hematology, Oncology and Hemostaseology, Germany При лечении по Боннскому протоколу и с использованием концентрата FVIII с содержанием vWF эффективность достижения успеха ИИТ выше: 88% у 102 пациентов с использованием концентрата FVIII, содержащего vWF 63% у 78 пациентов с использованием рекомбинантных или моноклонально очищенных концентратов FVIII Сравнение успеха ИИТ при использовании концентрата FVIII с содержанием vWF и FVIII без vWF


Слайд 29

1 Индукция иммунной толерантности (ИИТ) с использованием рекомбинантных FVIII


Слайд 30

1 Использование vWF-содержащего концентрата FVIII после неудачи предшествующей ИИТ


Слайд 31

1 Замена во время ИИТ rFVIII на рFVIII Successfull ITI with Haemoctin® SDH C. Biedlingmeier, Poster: Haemophilia Symposium, Seefeld 2008


Слайд 32

1 Природный стабилизатор фактора VIII: VWF В естественной плазме практически весь циркулирующий фактор VIII связан с белком-носителем – фактором Виллебранда Функции фактора Виллебранда: 1. VWF защищает FVIII от преждевременной активации. 2. VWF жизненно важен для стабильности FVIII в плазме. 3. VWF влияет на конформацию FVIII. 4. VWF снижает иммуногенность FVIII. Наличие в препарате VWF (носитель F VIII) положительно влияет на его эффективность и переносимость и обеспечивает биоэквивалентность.


Слайд 33

1 VWF связывается с C2 доменом Ингибиторы ( антитела к FVIII) взаимодействуют с таким функциональными местами связывания молекулы FVIII как C2 домен VWF связывается с доменом C2 и благодаря пространственным затруднениям блокирует присоединение ингибиторов Постоянная пролонгированная презентация FVIII иммунной системе Роль VWF в индукции иммунной толерантности ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ VWF


Слайд 34

1 Ингибиторная плазма с анти-C2-специфичностью проявляет более низкую ингибиторную активность с содержащими VWF концентратами FVIII по сравнению с рекомбинантными FVIII [Berntorp et al., Haemophilia 1996] [Suzuki et al., Thromb Haemost 1996] [Gensana et al., Haemophilia 2001] [Kallas/Talsep, Haemophilia 2001] Роль VWF в индукции иммунной толерантности Исследования In vitro


Слайд 35

1 Заметно более высокая recovery при инфузии концентрата F VIII с VWF при терапии пациентов с гемофилией A и более эффективный ответ на ингибиторы против C2 домена F VIII [Berntorp et al., Haemophilia 1996] Более высокая recovery при терапии пациентов с гемофилией А с ингибиторами против легкой цепи F VIII при использовании FVIII с VWF по сравнению с использованием рекомбинантных концентратов [Inoue et al., Haemophilia 2006] Роль VWF в индукции иммунной толерантности Исследования In vivo


Слайд 36

1 В клинических исследованиях показана большая эффективность комплексных концентратов VWF-FVIII при лечении по протоколу ИИТ Использование комплексных концентратов VWF-FVIII также эффективно у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами, в частности у пациентов с предшествующей неудачей в ИИТ (ИИТ второй линии) Роль VWF в индукции иммунной толерантности


Слайд 37

1 Рекомендации консенсуса EHTSB (European Haemophilia Therapy Standardization Board): “VWF-содержащие концентраты FVIII являются средством выбора для пациентов, у которых предшествующая попытка ИИТ высокоочищенными концентратами FVIII закончилась неудачей (уровень убедительности доказательств B III)”


Слайд 38

1 Фармакоэкономическая оценка выбора фактора свертывания pdF VIII: rF VIII


Слайд 39

1 Фармакоэкономическая оценка выбора фактора свертывания pdF VIII: rF VIII 4. Выводы При терапии ребенка раннего возраста с тяжелой гемофилией А (ПНП) r FVIII имеется 4,8 -кратный риск увеличения расходов по сравнению с лечением такого пациента pd FVIII, с учетом частоты возникновения ингибиторов и терапии ингибиторной формы


Слайд 40

1 Свойства идеального препарата FVIII Естественная структура комплекса FVIIIC / VWF: Соотношение: 100 I.U. FVIIIC / 31 I.U. RiCoF в мл Высокая чистота конечного препарата : > 100 I.U. FVIIIC на мг общего белка Отсутствие дефекта гликозилирования человеческого FVIII из-за сырьевого источника или вследствие процесса производства Отсутствие обнаруживаемых неоантигенов Достоверная стабильность комплекса FVIII/VWF Минимальный иммунный ответ у пациентов Минимальные аллергические реакции или риск гемолиза Высокая эффективность элиминации ингибиторов Срок годности 2 года при комнатной температуре


Слайд 41

1 ИТАК: какой препарат нужен пациенту с гемофилией ? Препарат, стабильный при 25° C (не требует хранения в холодильнике) Эффективность в рутинной терапии (recovery, период полувыведения) Безопасный препарат (эффективный вирусный скрининг, двойная вирусная инактивация в процессе производства) Минимизированный иммунный ответ (стабильный комплекс VWF/FVIII :структура естественного природного типа) Отсутствие дефектов гликозилирования Отсутствие модификации структуры F VIII в клеточной культуре Отстутствие IgG, фибриногена, фибронектинв Отсутствие следов компонентов животного происхождения Препарат с хорошими характеристиками от надежного производителя !


×

HTML:





Ссылка: