'

Запорожский государственный медицинский университет кафедра фармакологии и медицинской рецептуры МОЛЕКУЛЯРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОЛИТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ ТИОТРИАЗОЛИНА проф. И.Ф. Беленичев, член-кор. НАН и АМН Украины , проф. И.С.Чекман

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

Запорожский государственный медицинский университет кафедра фармакологии и медицинской рецептуры МОЛЕКУЛЯРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОЛИТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ ТИОТРИАЗОЛИНА проф. И.Ф. Беленичев, член-кор. НАН и АМН Украины , проф. И.С.Чекман


Слайд 1

ТИОТРИАЗОЛИН - первый отечественный оригинальный препарат В 1982г., базируясь на современных, на тот период, представлениях о патогенезе ишемических нарушений (дискоординация в цикле Кребса, активация анаэробного гликолиза, инициирование реакций перекисного окисления липидов, угнетения активности антиоксидатных ферментов), под руководством И.А.Мазура был создан ”Тиотриазолин” - первый отечественный, оригинальный препарат . Тиотриазолин занял достойное место в арсенале метаболитотропных средств.


Слайд 2

Тиотриазолин-метаболитотропный препарат с антиоксидантным и энерготропным механизмом Антиоксидантное Противоишемическое Энерготропное Антиапоптическое Мембраностабилизиру-ющее Гепатопротективное Кардиопротективное Нефропротективное Нейропротективное


Слайд 3

Тиотриазолин-метаболитотропный препарат с антиоксидантным и энерготропным механизмом тиотриазолин применяется в кардиологии, гепатологии, гинекологии, неврологии, педиатрии, в комплексной терапии инфаркта миокарда, стенокардии, инсультов, гепатитов различного генеза, врожденных пороков развития почек и т.д.


Слайд 4

ТИОТРИАЗОЛИН Антиоксидантное действие Торможение путей образования свободных радикалов при ишемии биоэнергетическими системами при митохондриальной дисфункции Реактивация Cu-Zn- зависимой супероксиддисмутазы . «Нейтрализация» кислородных радикалов и NO, ограничение повреждающего действия окисдативного и нитрозирующего стресса Сохранение запасов эндогенного антиоксиданта ?-токоферола нормализация тиол-дисульфидного равновесия, повышение уровня восстановленного глутатиона


Слайд 5

ТИОТРИАЗОЛИН Противоишемическое и энерготропное действие Усиление синтеза макроэргических соединений (АТФ, КФ) , используя наиболее выгодный путь- аэробный Нормализация дыхательной цепи митохондрий Повышение утилизации глюкозы и гликогена в метаболических энергопродуцирующих реакциях Предотвращение развития лактоацидоза в условиях ишемии Рациональное потребление кислорода ферментными комплексами митохондрий Нормализация работы ключевых ферментов цикла Кребса


Слайд 6

ТИОТРИАЗОЛИН Противоишемическое и энерготропное действие Торможение формирования митохондриальной дисфункции Ингибирование «паразитарных» реакций образование АФК митохондриальными ферментными системами Активация цитозольно-митохондриальных компенсаторных шунтов продукции энергии в острый период ишемии Активация малат-аспартатного шунта, за счет позитивного влияния на активность митохондриальной НАДН- МДГ Нормализация функциональной активности митохондрий в условиях гипоксии опосредованно через экспрессию HIF-1 и HSP


Слайд 7

Стадии нейроапоптоза


Слайд 8

ТИОТРИАЗОЛИН Влияние на апоптоз увеличение уровня антиапоптического белка bcl-2 переключение морфологической гибели клеток с некроза на более «мягкий» – апоптоз, опосредованно через усиления экспрессии генов раннего реагирования c-fos в острый период ишемии Снижение апоптические изменненых клеток при воздействии избытка NO in vitro


Слайд 9

ТИОТРИАЗОЛИН Мемраностабилизирующее действие Сохранение текучести мембран, протекция фосфолипидов от окисления Предотвращение поляризации ионных каналов и нормализация ионного транспорта Сохранение пороговой чувствительности мембранных рецепторов Протективное действие по отношению к K+-Na+-ATФ-азе


Слайд 10

Механизм антиоксидантного действия тиотриазолина


Слайд 11

Митохондриальная дисфункция Транзиторная церебральная ишемия Интрацеребральная геморрагия Нейродегенеративные расстройства Локальное термическое повреждение мозга Эпилептогенные судороги


Слайд 12

Митохондриальная дисфункция - типовой патологический процесс не имеющий этиологической специфичности , характеризующийся нарушением продукции и транспорта энергии , образованием АФК в «паразитарных» энергетических реакциях, повреждением мембран митохондрий и ДНК , открытием митохондриальных пор, экспрессисией проапоптических белков .


Слайд 13

Продукция АФК при митохондриальной дисфункции


Слайд 14

Проявления первичной МД MELAS – митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатный ацидоз, инсультоподобные эпизоды. CPEO/PEO – офтальмоплегия, связанная с поражением глазодвигательных мышц, офтальмоплегия плюс синдром. KSS – ретинопатия, слабость проксимальных мышц, аритмия, атаксия. MERRF – миоклоническая эпилепсия с обнаружением RRF. LHON – врожденная нейропатия глазного нерва. Leig syndrome – инфинтильная подострая некротизирующая энцефалопатия. NAPR – нейропатия, атаксия и пигментная ретинопатия.


Слайд 15

Вторичные МД в качестве звеньев патогенеза интрацеребральная геморрaгия, хроническое нарушение мозгового кровообращения эпилептогенные судороги, локальное термическое повреждение мозга, нейродегенеративные расстройства, транзиторная церебральная ишемия, синдром хронического утомления, мигрени, кардиомиопатии, алкогольные энцефалопатии, сенильная деменция, нейроинфекции, кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и др.


Слайд 16

Открытие пор происходит за счет окисления тиольных групп цистеин -зависимого участка белка внутренней мембраны митохондрий (АТФ/АДФ - антипортер), что превращает его в проницаемый неспецифический канал- пору. Открытие пор превращает митохондрии из «электростанций» в «топку» субстратов окисления без образования АТФ, сопровождается снижением мембранного потенциала, высокоамплитудным набуханием митохондрий, разрывом внешней мембраны и выходом проапоптотических факторов.


Слайд 17

Апоптоз ( некроз ) Нарушение синтеза белка de novo Нарушение процессов трансляции и транскрипции «Паразитарные» энергетические реакции Нарушение ионного транспорта, генерации и проведения импульса Нарушение обратного захвата медиаторов ( КХА, Ср, ДА, ГЛ ) Митохондриальные дисфункции АТФ АТФ


Слайд 18

Митохондриальные дисфункции Дефицит О2 Окислительная модификация м-ДНК Глутаматная эксайтотоксичность Избыток Ca++ Оксидативный стресс Гиперпродукция NO и нитрозирующий стресс


Слайд 19

Противоишемический и энерготропный механизм действия тиотриазолина


Слайд 20

Влияние тиотриазолина(50 мг/кг) на продукцию энергии - Контроль (ишемия) - Тиотриазолин (50 мг/кг) - Интакт


Слайд 21

Влияние тиотриазолина (50 мг/кг) на транспорт и расход энергии - Интакт - Контроль (ишемия) - тиотриазолин (250 мг/кг) * - p< 0,05 по отношению к контролю * * *


Слайд 22

Влияние тиотриазолина на открытие митохондриальной поры (суспензия митохондрий) Изменение мембранного потенциала заряда (?? ) митохонлрий фоне курсового назначения тиотриазолина * * * Примечание: - P < 0,05 по отношению к контролю


Слайд 23

Нарушение тиол-дисульфидного равновесия -причиныа повышения уровня гомоцистеина Развитие седечно-сосудистых патологий Тромбообразование (риск тромбоэмболии увеличивается в несколько раз) Атеросклероз в 1975 г. McCully предложил гомоцистеиновую теорию атеросклероза Нейро-дегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера) Нарушение течения беременности и формирования плода (главное - патологии развития нервной системы) Нарушение какого - либо из этапов превращения ГЦ (вследствие недостатка витаминов или генетического дефекта ферментов) Сопутствующие заболевания (почечная недостаточность) Действие приема некоторых лекарственных препаратов


Слайд 24

Влияние тиотриазолина на активность ферментов антиоксидантной системы и ТДС и биодоступности NO


Слайд 25

Влияние тиотриазолина на уровень окисленных тиолов и гомоцистеина Влияние тиотриазолина на цикл оксида азота * * - p< 0,05 по отношению к контролю *


Слайд 26

Влияние тиотриазолина на характеристику нейронов IV-V слоев коры головного мозга крыс с экспериментальной ишемией Нейроны IV-V слоев коры головного мозга контрольной группы животных (экспериментальная ишемия) Нейроны IV-V слоев коры головного мозга животных с курсовым назначением тиотриазолина


Слайд 27

Экспрессия гена c-fos, количество bcl-2 позитивных нейронов CA 1 зоны гиппокампа животных с экспериментальной ишемией * * - C-FOS - Bcl-2 * - p< 0,05 по отношению к контролю


Слайд 28

«ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ» C-FOS «НОРМОЭКСПРЕССИЯ» АКТИВАЦИЯ ТРАНСЛЯЦИИ, ТРАНСКРИПЦИИ СИНТЕЗ ПЛАСТИЧЕСКИХ КОМПОНЕНТОВ КЛЕТКИ ФРАГМЕНТАЦИЯ ДНК, АКТИВАЦИЯ NO-СИНТАЗЫ, НАКОПЛЕНИЕ ПЕРОКСИНИТРИТА АПОПТОЗ Кафедра фармакологии ЗГМУ


Слайд 29

Влияние тиотриазолина на окислительную модификацию белков в суспензии митохондрий Влияние тиотриазолина на активность ферментов тиол-дисульфидной системы * - p< 0,05 по отношению к контролю * * * * * Примечание: ОНМК- острое нарушение мозгового кровообращения Тио- тиотриазолин


Слайд 30

ОБУЧЕНИЕ C - FOS СИНТЕЗ РЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ КОНСОЛИДАЦИЯ ПАМЯТИ Кафедра фармакологии ЗГМУ


Слайд 31

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОХИМИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТИОТРИАЗОЛИНА тиотриазолин AP – 1 (+) ASK -1 (-) Синтез СОД (+) Каталазы (+) ОМБ (-) 8-GG (-) Влияние на ответ генома Факторы роста Нормализация C-FOS (АПОПТОЗ/НЕКРОЗ) Модуляция экспрессии мNO-sint (нитрозирующий стресс (-) АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ МИТОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ (митохондриальная пора (-)) Энерготропное действие ЦИТОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ


Слайд 32

N-метил-D-аспартат вносили в дозе 200 мкМоль в суспензию нейронов коры крысят (в возрасте 4 недели) линии Вистар и инкубировали 60 минут Кафедра фармакологии ЗГМУ


Слайд 33

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ !


×

HTML:





Ссылка: