'

Хронический гепатит В и С. Новые перспективы лечения с использованием препарата Ингарон

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

Хронический гепатит В и С. Новые перспективы лечения с использованием препарата Ингарон Сологуб Т.В. Львов 2009


Слайд 1

Гепатит В – управляемая инфекция! В рамках Национального проекта « Здоровье» в 2006-2007гг. дополнительно привиты против гепатита В в РФ 25 миллионов человек, что позволило снизить заболеваемость острым гепатитом В в 2007г. на 24,6% среди взрослых и почти в 3 раза среди детей. Г.Г.Онищенко . « О мерах по обеспечению биологической безопасности на территории РФ» , ЖМЭИ, 2008,- № 5.- с. 54-57


Слайд 2

Почему гепатит В привлекает к себе внимание? Вирус гепатита В – наиболее часто встречаемый после табака канцероген. С ним связаны 80% случаев гепатокарциномы Риск передачи ВГВ в 2 раза выше, чем ВГС и в 10 раз – чем ВИЧ ВГВ в 100 раз контагиознее ВИЧ (в мире в 8 -10 раз больше людей больных ХГВ, чем больных ВИЧ/СПИД) ВГВ наносит значительный экономический ущерб обществу. Эпидемиология гепатита В постоянно Появились новые фамакопрепараты, способные изменить естественное течение ХГВ


Слайд 3

Глобальные последствия распространения ХГB 2 миллиарда жителей Земного шара имеют признаки HBV-инфекции В мире около 350 миллионов больных хроническим гепатитом В. Каждый год в Европе более 1 миллиона человек инфицируется и 36000 погибает от ВГВ. Гепатит В поражает вдвое больше людей, чем гепатит С. ГВ в 100 раз более контагиозен, чем ВИЧ-инфекция. 25–40% - умирает от цирроза или рака печени Информация ВОЗ и Центра по контролю за заболеваниями (www.who.int и www.cdc.gov)


Слайд 4

Редкие типы: F – Латинская Америка G – Франция, США H – Мексика, Латинская Америка Дальний Восток B и C География распространения генотипов ВГВ (A до H) Северная Европа, США A Средиземноморье D Россия D Индия A Африка E и D


Слайд 5

«На сегодняшний день в России регистрируется свыше 3 миллионов «носителей» HBsAg, из них 750 тысяч нуждаются в противовирусной терапии» Н.Т. Ивашкин В СЗФО больных ХВГ более 110 тыс., Носителей HBsAg более 16 тысяч


Слайд 6

Структура «носителей» HBsAg по данным морфологического обследования (n=803) (Сологуб Т.В., 1990)


Слайд 7

Острая инфекция Рак печени (ГЦК) Цирроз Трансплантация печени Печеночная недостаточность (декомпенсация) Хроническая инфекция Смерть 5%-10% 30% У 23% больных циррозом в течение 5 лет развивается декомпенсация Пути прогрессирования гепатита В


Слайд 8

Факторы риска развития цирроза печени: Длительность инфекции Генотип «С» HBV Высокий уровень HBV ДНК Прием алкоголя Коинфекция HCV, HDV и ВИЧ Факторы риска развития ГЦК: Мужской пол Случаи ГЦК в семье Длительность инфекции Возвращение от anti-HBe к HBeAg в анамнезе Наличие цирроза Генотип С HBV Коинфекция HCV Факторы прогрессирования HBV-инфекции


Слайд 9

Диагностические критерии ВГВ NIH, США 2006 Хронический гепатит В HBsAg+ >6 месяцев HBV ДНК 2000-20000 МЕ/мл (104-105 копий/мл) Постоянное или периодическое повышение уровня АЛТ/АСТ Признаки хронического воспаления при биопсии печени Носительство HBsAg HBsAg+ >6 месяцев HBeAg-, anti-HBe + HBV ДНК <2000 МЕ/мл Нормальный уровень АЛТ/АСТ Отсутствие видимых признаков гепатита при биопсии Реконвалесценты ВГВ ВГВ в анамнезе или наличие anti-HBc ± anti-HBs HBsAg- HBV ДНК не определяется Нормальный уровень АЛТ


Слайд 10

Профилактика ГЦК Воздействие на модифицируемые факторы риска, в частности употребление алкоголя и курение. Снижение вирусной нагрузки вследствие проведения противовирусной терапии.


Слайд 11

ИСПАНИЯ 1996 63% HBeAg- ГРЕЦИЯ ~90 % случаев ХГВ HBeAg- ИТАЛИЯ 1975–1985 42% HBeAg- 2 1997 91% HBeAg- 3 Чаще у пожилых пациентов ГЕРМАНИЯ 1999 ~90% случаев ХГВ HBeAg- ТУРЦИЯ ~66% слчаев ХГВ HBeAg- ДАНИЯ ~50% случаев ХГВ HBeAg- ПОЛЬША Повышенный процент HBeAg- заболевания, особенно у пожилых пациентов ФРАНЦИЯ 1994 22% случаев HBeAg- 2004 многоцентровое когортное исследование1 57% случаев HBeAg- Распространенность HBeAg-негативного ХГВ 1. Zoulim F и соавт. J Hepatol 2004; 40(suppl 1):134, резюме 453 2. Giusti G и соавт. Ital J Gastroenterol 1991; 23:111-118 3. Gaeta GB и соавт. J Hepatol 2003; 39:1036-1041 МАРОККО ~50% носителей ХГВ HBeAg- ЕГИПЕТ ~90–95% случаев ХГВ HBeAg- ИЗРАИЛЬ Варьирует в зависимости от возраста Большинство пациентов ?50 лет HBeAg- Более молодые пациенты чаще HBeAg+ ЛИВАН и ОАЭ HBeAg- ХГВ – частота увеличивается


Слайд 12

Особенности клинического течения HBsAg+ и HBsAg- форм ХГВ


Слайд 13

Целями лечения является: достижение длительной супрессии репликации HBV ремиссия патологического процесса в печени Отдаленными целями является предотвращение развития цирроза, печеночной недостаточности и ГЦК. Параметры, используемые для оценки ответа на лечение: Нормализация уровня АЛТ Снижение уровня HBV ДНК Отсутствие HBeAg Улучшение гистологической картины в печени Лечение хронического гепатита В


Слайд 14

HBeAg (+), HBeAg (-) HBV ДНК >2000 МЕ/мл Биопсия (неинвазивные тесты) ?А2F2 (METAVIR) АЛТ ? N Лечение не показано Мониторинг (каждые 3-6 мес) Лечение HBV ДНК <2000 МЕ/мл Биопсия (неинвазивные тесты) <А2F2 (METAVIR) АЛТ ? N EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001 ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГВ (EASL, 2009)


Слайд 15

Категории безопасности лекарственных средств против гепатита В при беременности, одобренных FDA


Слайд 16

С 2006 года ответ на противовирусную терапию хронического гепатита В классифицируется как: Биохимический Вирусологический Гистологический Ответ на лечение хронического гепатита В


Слайд 17

В настоящее время одобрено шесть лекарственных препаратов для лечения больных хроническим гепатитом В: Интерферон альфа и гамма ( ИНГАРОН ) Пегилированный интерферон альфа2а Адефовир Энтекавир Телбивудин Препараты для лечения хронического гепатита В


Слайд 18

Механизм действия интерферонов Противовирусное действие за счет подавления репликации вируса гепатита В Воздействие на иммунный ответ (усиление цитотоксического действия лимфоцитов Т, клеток NK) Подавление пролиферации клеток


Слайд 19

Длительность терапии интерферонами Простые интерфероны альфа и гамма : ИФН-альфа 5 -10 МЕ 3 раза в неделю в сочетании с ИФН-гамма ( Ингарон) по 500 тыс. МЕ 4-6 месяцев Пегелированные интерфероны альфа 2а - Пегасис 180 мкг 1 раз в неделю 12 месяцев


Слайд 20

Преимущества и недостатки интерферонов Короткий курс от 4 до 12 месяцев В процессе лечения реже возникает резистентность к терапии Инъекционный путь введения Высокая стоимость Значимые побочные действия (88 %) Применение при декомпенсированных циррозах опасно Противопоказаны после трансплантации печени Плюсы Минусы


Слайд 21

Аналоги нуклеоз(т)идов


Слайд 22

Этапы регистрации противовирусных препаратов, эффективных в отношении HBV (США, Европа, Россия) 1980 1990 2000 До 1980 года – симптоматическое лечение Интерферон альфа-2b Ламивудин Адефовир 2005 Пегинтерферон альфа-2а Энтекавир (Бараклюд) 2007 Телбивудин Разрешены к применению в России 2007 2007


Слайд 23

Механизм действия нуклеозидов В гепатоците препарат фосфорилируется в активный трифосфат, который ведет себя как субстрат ДНК-полимеразы вируса гепатита В и блокирует дальнейшее образование ДНК вируса и его репликацию


Слайд 24

Основной недостаток нуклеозидов Развитие резистентности вируса гепатита В


Слайд 25

НСV-инфекция- иммуноопосредованное заболевание


Слайд 26

Историческая справка Prince в 1972 г. предложил называть гепатит ни А, ни В – гепатитом С Вирус открыт Choo и Houghton с соавт. в 1989 и официально назван ВГС Официально в России диагностика началась с 1994 г., а в Санкт-Петербурге с 1992 года Однако сам вирус в трансфицированных клетках был выделен и культивирован в Японии в 2006 году


Слайд 27

Генотипы Вирусные изоляты имеют более 52 подтипов HCV, но для целей клинической практики достаточно разграничивать 6 генотипов вируса: 1а, 1b, 2a, 2b, 3a и 4 В России и Европе доминирует 1b генотип 1a и 3 a генотипы ассоциируются с наркогенным механизмом заражения 1b- с переливанием кантаминированной крови


Слайд 28

5 - 15 лет 5 - 15 лет 1 - 6 лет 1- 6 лет No fibrosis Fibrosis 1 Fibrosis 3 Fibrosis 4 Fibrosis 2 Цирроз может быстро прогрессировать в ГЦК Естественное течение ХГС Cirrhosis Эффект от терапии Подавление / снижение репликации вируса Снижение активности процесса Снижение риска ГЦК Повышение качества жизни


Слайд 29

Иммуннопатегенетические механизмы при НСV-инфекции Цитолиз гепатоцитов связан не только с активной репродукцией вируса, или действием его белков на клеточные функции, но и с характером иммунного ответа. 1. Презентация вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов приводит к активации иммунных реакций, направленных на лизис зараженных клеток. 2. Включаются CD8-Т-лимфоциты и CD4-Т-хелперы, которые распознают Т-клеточные эпитопы в структурных и неструктурных белках вируса гепатита С.


Слайд 30

Формирование противовирусной защиты при ВГС ВГС Макрофаг RANTES MCP-1, ИЛ-8 RANTES MIP-1?/? MIP-3? MCP-1 MCP-3 IP-10 Хемотаксис ИЛ-1, ИЛ-6 ФНО-? Противовоспалительный эффект ИНФ ?/? Противовирусный эффект ИНФ ?/? ИЛ-18 NK/T-клетки Синтез ИНФ-?


Слайд 31

Три стадии противовирусного иммунного ответа


Слайд 32

Классификация наиболее широко используемых препаратов ИНФ


Слайд 33

Биологический эффект ИФН Антипролиферативный; Антитуморогенный; Антитоксический; Стимуляция макрофагов, усиление фагоцитоза; Усиление цитотоксического действия сенсибилизированных лимфоцитов на клетки-мишени; Иммуномедиаторные свойства; Усиление цитотоксического действия двухнитевых РНК; Стимуляция выработки факторов и молекул адгезии; Индукция процессов дифференцировки и пролиферации лимфоцитов и макрофагов.


Слайд 34

Препараты интерферона, представленные на российском рынке


Слайд 35

Назначение ПВП требует: Диагностика Лечение Вирусная нагрузка Генотипы Исследование на клеточные ферменты Гормоны щито- видной железы, Глюкозу,железо Не инвазивное обследование на Фиброз


Слайд 36

Исторические этапы лечения ХГС 1989 IFN a 13-20 % 2002 PEG-IFN + RBV 54-56 % Эффект Эффект Эффективность терапии генотип 2 / 3 генотип 1 82% 42% SR Генотипы- важные предикторы устойчивого ответа Достижения в лечении Включение Рибавирина и PEG-IFN


Слайд 37

Некоторые факторы, которые следует учитывать для повышения эффективности терапии Включение Рибавирина Динамика вирусной нагрузки в процессе лечения Нивелирование Н Я Новые препараты


Слайд 38

Рибавирин следует назначать в адекватной дозе с первых дней лечения и до окончания терапии Start patient on the appropriate dose of RBV Early RBV exposure ( ws 1-12 ) Genotype 1 > 97 80 -97 60 -80 0 -60 64 60 41 35 Maintain the patient on this dose for as long as possible Comulative RBV exposure Genotype 1 > 97 80 -97 60 -80 0 -60 67 62 57 33 SR SR % % % % Bain 2006 Reddy 2007


Слайд 39

Синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Обладает широким спектром активности против РНК- содержащих вирусов. Рибавирин


Слайд 40

Рибавирин: механизмы действия Рибавирин-монофосфат ингибирует инозин-монофосфат-дигидрогеназу, что приводит к синтезу РНК с аномальными 5’-концами, т.о. имеет место прямое ингибирующее действие на вирусную РНК-полимеразу Подавление синтеза белка и нуклеиновых кислот Снижние выработки провоспалительных цитокинов Индуцирование апоптоза инфицированных клеток


Слайд 41

Препараты рибавирина , представленные на российском рынке


Слайд 42

Управление нежелательными явлениями 19–22 % пациентов принимавших PEG-IFN and RBV требуют уменьшения дозы RBV в связи с анемией. У 88% пациентов, получавших Эпоитин, удалось сохранить начальнуюдозу Рибавирина Epoetin a 40 000–60 000 МЕ в неделю Afdhal 2004 УровеньHb повысился с 10.6 ± 0.9 до 13.2 ± 1.2 g/dL Анемия


Слайд 43

IFN PEG-IFN 30 % 20 % Депрессия при лечении ХГС Депрессия При наличии истинной депрессии Назначение антидепрессантов Прекращение терапии При депрессивном состоянии Коррекция антидепрессантами не обязательна Требуется наблюдение в динамике 82- 94 % больных не имеют выраженных клинических проблем


Слайд 44

Возможность индивидуализации терапии HCV-RNA негатив через 4 недели РВО и БВО-предиктора успеха терапии БВО 96 % Мониторинг вирусной нагрузки в процессе лечения ХГС HCV-RNA негатив через12 недель (РВО) Стандартный показатель успеха терапии


Слайд 45

Вирусологический ответ Хронический гепатит С 0 1 2 3 4 5 6 7 8 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 4 8 12 24 Недели лечения HCV RNA, МЕ/мл СВО Чувствительность ПЦР Рецидив Обострение во время ПВТ Недели наблюдения Отсутствие ответа РВО МВО СВО – стойкий вирусологический ответ МВО – медленный вирусологический ответ РВО – ранний вирусологический ответ БВО – быстрый вирусологический ответ БВО


Слайд 46

Индивидуализация терапии 1 Генотип 48 нед 72нед 12 нед 24 нед 455 pts HCV-RNA негатив 53 % 17 % 54 % 29 % УЛ Berg, 2006 В отдельных случаях оправдано увеличение продолжительности лечения Отсутствие эффекта на 24 неделе Лечение следует продолжать


Слайд 47

Недостатки стандартной противовирусной терапии 1. Длительность лечения. 2. Высокая стоимость. 3. Формирование резистентных штаммов вируса. 4. Плохая переносимость препаратов и побочные эффекты. 5. Развитие гемолитической анемии вследствие применения рибавирина.


Слайд 48

Необходимость новых препаратов: Наличие пациентов, не ответивших на стандартную терапию Противовирусные препараты Вакцины 75 % Naive GT 1 SR 48 ws Boceprevir 800 mg TID + PEG-IFN + RBV 48 weeks Phase II Высокая стоимость, токсичность, вирусная резистентность Polymerase inibhitors Protease inibhitors Immunomodulator drugs Polymerase inibhitors


Слайд 49

Интерферон-? - полипотентный иммуноцитокин


Слайд 50

Интерферон гамма активирует макрофаги, усиливает активность натуральных киллеров; снижает экспрессию субпопуляции В-клеток, моноцитов и эозинофилов, индуцированных ИЛ-4; а также уменьшает продукцию JgE; стимулирует рост и дифференцировку В-клеток. ИНГАРОН – рекомбинантный интерферон гамма человека получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Echerichia coli и очищен колоночной хроматографией. Интерферон-? – ИНГАРОН Ingaron (Russia) Imucin (Germany) Actimmune (USA)


Слайд 51

Ингарон в лечении ХГС Эффективность Ингарона при ХГС Ингарон ИФН-альфа Рибавирин 2-3 недели нормализации печеночных ферментов Продолжение терапии до 24 недель Снижение вирусной нагрузки Через 1-3 месяца снижение вирусной нагрузки до минимального уровня Ремиссия


Слайд 52

Лечение больных ХГС с включением ИНГАРОНА Альфарона 3 млн. МЕ Ингарон 500 тыс МЕ Рибавирин 1200 мг Альфарона 3 млн. МЕ Рибавирин 1200 мг Альфарона 3 млн. МЕ Рибавирин 1200 мг Альфарона 3 млн. МЕ Рибавирин 1200 мг 6 мес 12 мес Сроки лечения 0 3 6 9 12


Слайд 53

Результаты терапии ингароном в сравнении со стандартной терапией 1 генотип (n=68) %


Слайд 54

Результаты терапии ингароном в сравнении со стандартной терапией не 1 генотип (n=68) %


Слайд 55

Индукторы интерферонов


Слайд 56

Препараты опосредованного воздействия Иммуномодуляторы. Агонисты TLR-рецепторов: - CPG 10101 (индуктор цитокинов, в т.ч. ИФН-альфа) - Изаторибин (аналог гуанозина) Лечебные вакцины: - Белковая вакцина IC41. - Тимозин-альфа-1. Циклоспориноподобные препараты (циклофилины: NIM811 и DEBIO-025). Препараты, воздействующие на метаболизм липидов. Ингибиторы каспазы.


Слайд 57

Патогенетическая терапия Пробиотики, эубиотики, симбиотики Иммуномодулирующие и противовоспалительные препараты (Галавит, Тамерит) Витаминотерапия Гепатопротекторы (Хофитол, Экстрахолм, Тиалепта, Гептрал, Эссливер форте)


Слайд 58

Терапия больных ХГВ и С должна быть максимально персонализированной, с учетом чувствительности организма к противовирусным препаратам. Учитывая развивающуюся резистентность к ИНФ-? необходимо в стандартную терапию включать ИФН-гамма, препарат Ингарон, а также индуктор ИФН- Циклоферон, ДНК- содержащие препараты, которые позволят повысить эффективность терапии и сократить сроки лечения.


Слайд 59

Благодарю за внимание!


×

HTML:





Ссылка: