'

MOLECULAR BASIS OF CANCER МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ РАКА Assoc.Prof. Is?k G. Yulug Bilkent University Department of Molecular Biology and Genetics yulug@fen.bilkent.edu.tr

Понравилась презентация – покажи это...





Слайд 0

1 MOLECULAR BASIS OF CANCER МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ РАКА Assoc.Prof. Is?k G. Yulug Bilkent University Department of Molecular Biology and Genetics yulug@fen.bilkent.edu.tr The bilingual version of the presentation was supported by “The Dynasty" Foundation (Russia), 2006


Слайд 1

2 Cellular Basis of Cancer Клеточные основы рака Cancer is a collection of diseases characterized by abnormal and uncontrolled growth Cancer arises from a loss of normal growth control In normal tissues, the rates of new cell growth and old cell death are kept in balance In cancer, this balance is disrupted This disruption can result from 1) uncontrolled cell growth or 2) loss of a cell's ability to undergo apoptosis Рак это группа заболеваний, характеризующая ненормальным и неконтролируемым ростом клеток Рак возникает в результате потери контроля над нормальным ростом клетки В нормальных тканях уровень размножения клеток и уровень клеточной смерти находится в равновесии При раке это равновесие нарушается Это нарушение произойти при 1) неконтролируемом делении клеток 2) потере клетками способности к апоптозу


Слайд 2

3 Cancer Cell Do Not Grow Faster Than Normal Cells Rather, Their Growth is Just Uncontrolled Раковые клетки не растут быстрее, чем нормальные клетки Просто их рост неконтролируемый


Слайд 3

4 1 fertilized egg 1 оплодотворенная яйцеклетка 50x1012 Proliferation Пролиферация Differentiation Дифференцировка Death Смерть 1016 cell divisions/lifetime 1016 Делений клеток за жизнь


Слайд 4

5 Proliferation Пролиферация Differentiation Дифференцировка Death Смерть Transit Переход Proliferating Пролиферация Exiting Выход Renewing Обновление Cellular equilibrium Гармония клеток


Слайд 5

6 Proliferation Пролиферация Differentiation Дифференцировка Death Смерть Cancer: disruption of cellular equilibrium Рак: нарушение гармонии клеток


Слайд 6

7 После митоза Post mitotic Стволовая клетка Stem cell Дифферен цированная Differentiated Normal senescent differentiated cell Нормально стареющая дифференцированная клетка Benign tumor Доброкачественная опухоль Grade 2 malignancy Стадия 2 малигнизации Grade 3 or 4 malignancy Стадия 3 или 4: рак Stem cells as the target of carcinogens Стволовые клетки как мишень канцерогенеза


Слайд 7

8 Invasion and Metastasis Инвазия и метастазы Abnormal cells proliferate and spread (metastasize) to other parts of the body Invasion - direct migration and penetration into neighboring tissues Metastasis - cancer cells penetrate into lymphatic system and blood vessels Аномальные клетки пролиферируют и распространяются (метастазируют) в другие части тела Инвазия – прямое перемещение в соседние ткани Метастазы – раковые клетки проникают в лимфатическую и кровеносную системы Кровеносный сосуд Раковые клетки переносятся системой кровообращения Раковые клетки проникают в окружающие ткани и сосуды Раковые клетки внедряются и растут в новых местах


Слайд 8

9 Benign tumors generally do not spread by invasion or metastasis Доброкачественные опухоли как правило не распространяются с инвазией и метастазами Malignant tumors are capable of spreading by invasion and metastasis Злокачественные опухоли способны к инвазии и метастазам Malignant versus Benign Tumors Злокачественные и доброкачественные опухоли Доброкачественная Злокачественная (рак) Инвазия в соседние ткани Вхождение в кровоток и метастазировани в различные участки тела


Слайд 9

10 What causes Cancer? Причины рака Cancer is caused by alterations or mutations in the genetic code Can be induced in somatic cells by: Carcinogenic chemicals Radiation Some viruses Heredity - 5% Рак вызывается изменениями или мутациями генов Может быть вызван в соматических клетках : Канцерогенами Радиацией Некоторыми вирусами Наследственность - 5% радиация Некоторые вещества Некоторые вирусы или бактерии Излучение Наследственность


Слайд 10

11 Hanahan and Weinberg, Cell 100: 57, 2000 ApoptosisАпоптоз Oncogenes Онкогенез Tumor Suppressor Опухолевый супрессор Inv. and Mets Инвазия и метастазы Angiogenesis Ангиогенез Cell cycle Клеточный цикл


Слайд 11

12 What is the molecular basis of cancer? Каковы молекулярные механизмы рака? Cancer is a genetic disease. Рак это генетическое заболевание. Mutations in genes result in altered proteins Мутации в генах приводят к изменению в белках During cell division Во время деления клетки External agents Внешние факторы Random event Случайный события Most cancers result from mutations in somatic cells Большинство раковых опухолей возникают из-за мутаций в соматических клетках Some cancers are caused by mutations in germline cells Иногда рак вызывают мутации в половых клетках


Слайд 12

13 Theories of cancer genesis Standard Dogma Proto-oncogenes (Ras – melanoma) Tumor suppressor genes (p53 – various cancers) Modified Dogma Mutation in a DNA repair gene leads to the accumulation of unrepaired mutations (xeroderma pigmentosum) Early-Instability Theory Master genes required for adequate cell reproduction are disabled, resulting in aneuploidy (Philadelphia chromosome)


Слайд 13

14 Теории возникновения рака Стандартная догма Прото-онкогены (Ras – меланома) Гены супрессоры опухоли(p53 – различные формы рака) Измененная догма Мутации в генах репарации ДНК приводят к накоплению неисправленных мутаций (пигментная ксеродерма) Теория Ранней Нестабильности Главные гены, необходимый для нормального размножения клетки выключаются в результате анэуплоидии(хромосома «Philadelphia»)


Слайд 14

15 CANCER AND GENETICS РАК И ГЕНЕТИКА Cancer: genome disease Рак: геномное заболевание Causes of genomic changes Вызывает изменения генома Effects of genomic changes Является следствием изменений генома Revolution in cancer treatment: ‘Smart Bullets Period’ Революция в лечении рака: «Smart Bullets Period»


Слайд 15

16 CANCER: GENOME DISEASE РАК: ГЕНОМНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ Loss of DNA Потеря ДНК Gain of DNA Добавление ДНК Changes in nucleotides Изменения в нуклеотидах Epigenetic effects Эпигенетические эфекты


Слайд 16

17 Signs for Genomic Changes in Cancer Признаки изменения генома при раке Changes in chromosome numbers Изменения количества хромосом - Aneuploidy Анэуплоидия Chromosomal changes Изменения в хромосомах Increase in DNA copy number -15 different region Увеличение количества ДНК – 15 различных локусов Loss in chromosomal -200.000 regions Хромосомные делеции – 200.000 локусов Micro changes Микро изменения Microsatellite changes Mikrosatellite - 100.000 Изменения в микросателлитных повторах – 100.000 - Nucleotide changes Изменения нуклеотидов


Слайд 17

18


Слайд 18

19 Chromosomal changes in the genome of cancer cells: tip of the iceberg Хромосомные изменения генома в раковых клетках: верхушка айсберга http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/cai-e.htm Terminal Deletion Концевая делеция Ring Chromosome Кольцевая хромосома Robertsonian Translocation Робертсоновская транслокация Deletion Делеция Reciprocal Translocation Реципрокная Транслокация Isochromosomes Изохромосомы Insertion Инсерция Inversion Инверсия Duplication Дупликация


Слайд 19

20 Nucleotide changes in the genome of cancer cells: unseen site of the iceberg Нуклеотидные изменения в геноме раковой клетки: невидимая часть айсберга Nucleotide Deletions Делеция Нулеотида Nucleotide Insertions Инсерция Нуклеотида Nucleotide Substitutions Замена Нуклеотидов http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/cai-e.htm


Слайд 20

21 DNA Loss in cancer cells Потеря ДНК в раковых клетках


Слайд 21

22 Early Brain Tumor (Astrocytoma Stage II) Ранняя опухоль мозга (Астроцитома Стадия II) Advance Brain Tumor Glioblastoma Multiform (Stage IV) Прогрессивная опухоль мозга Глиобластома многообразная (Стадия IV) DNA Loss in cancer cells: beyond coincidence ... Потеря ДНК в раковых клетках далека от совпадения…


Слайд 22

23 p53 locus Chromosomal loss: Хромосомные делеции: Mostly, it is a sign for the loss of a tumor suppressor gene Чаще всего это признак потери гена супрессора опухоли PTEN locus CDKN2 locus RB1 locus ??? locus


Слайд 23

24 Cancer: Genome Disease Рак: Геномное Заболевание Epigenetic effects Эпигенетические эффекты


Слайд 24

25 Genetic and Epigenetic Silencing of Tumor Suppressor Genes Генетическое и Эпигенетическое затухание работы генов супрессоров опухоли Plass - 2002 Онкоген потеря гетерозиготности метелирование ДНК Делеция Мутация


Слайд 25

26 Carcinogenic chemicals Канцерогенные химикаты UV УФ Replication Errors Ошибки репликации Radiation Радиация Viruses Вирусы Rearrangements (translocation, deletions, amplifications) Перестройки (транслокации, делеции, амплификации) Point mutations Точечные мутации Alters DNA of genes controlling cell proliferation. (Proliferation becomes abnormal) Изменения в генах, контролирующих клеточную пролиферацию. (Пролиферация становится анормальной) Cancer cell Раковая клетка Normal cell Нормальная клетка Damaged DNA Повреждение ДНК THE CAUSES OF GENOMIC CHANGES IN CANCER ПРИЧИНЫ ИЗМЕНЕНИЙ ГЕНОМА ПРИ РАКЕ


Слайд 26

27 THE CAUSES OF GENOMIC CHANGES IN CANCER: Somatic Changes ПРИЧИНЫ ИЗМЕНЕНИЙ ГЕНОМА ПРИ РАКЕ: Соматические изменения


Слайд 27

28 THE CAUSES OF GENOMIC CHANGES IN CANCER: Hereditary Predisposition


Слайд 28

29 ПРИЧИНЫ ИЗМЕНЕНИЙ ГЕНОМА ПРИ РАКЕ: Наследственная предрасположенность


Слайд 29

30 Approximately 90-95% of all cancers are sporadic. Примерно 90-95% всех случаев рака спорадические. 5-10% are inherited. 5-10% наследственные. CANCER AND GENETICS РАК И ГЕНЕТИКА


Слайд 30

31 • Oncogenes Онкогены • Tumor suppressor genes Гены супрессоры опухоли • DNA repair genes Гены репарации ДНК GENES PLAYING ROLE IN CANCER DEVELOPMENT ГЕНЫ УЧАСТВУЮТ В РАЗВИТИИ РАКА


Слайд 31

32 What are the genes responsible for tumorigenic cell growth? Какие гены ответственны за злокачественный рост клеток? Normal Норма Cancer Рак Proto-oncogenes Прото-онкогены Cell growth and proliferation Рост и пролиферация клетки Tumor suppressor genes Гены супрессоры опухоли Mutated or “activated” Oncogenes Мутантный или «активированный» онкоген Malignant Transformation Злокачественное перерождение Loss or mutation of Tumor suppressor genes Потеря или мутация в гене супрессоре опухоли


Слайд 32

33 ONCOGENES ОНКОГЕНЫ Oncogenes are mutated forms of cellular proto-oncogenes. Онкогены это мутантные формы клеточных прото-онкогенов. Proto-oncogenes code for cellular proteins which regulate normal cell growth and differentiation. Прото-онкогены кодируют белки, регулирующие нормальный клеточный рост и дифференцировку.


Слайд 33

34 Class I: Growth Factors Класс I: Факторы роста Class II: Receptors for Growth Factors and Hormones Класс II: Рецепторы Факторов роста и Гормонов Class III: Intracellular Signal Transducers КлассIII: Внутриклеточные Приемники Сигналов Class IV: Nuclear Transcription Factors Класс IV: Ядерные Транскрипционные Факторы Class V: Cell-Cycle Control Proteins Класс V: Белки, контролирующие клеточный цикл Five types of proteins encoded by proto-oncogenes participate in control of cell growth: Пять типов белков, кодируемых прото-онкогенами, участвующих в контроле клеточного роста:


Слайд 34

35 4. Nuclear Proteins: Transcription Factors Ядерные белки: Транскрипционные Факторы 5. Cell Growth Genes Гены клеточного роста Secreted Growth Factors Секретируемый фактор роста 2. Growth Factor Receptors Рецепторы фактора роста Functions of Cellular Proto-Oncogenes Функции клеточных прото-онкогенов 3. Cytoplasmic Signal Transduction Proteins Цитоплазматические белки – приемники сигнала


Слайд 35

36


Слайд 36

37 Oncogenes Онкогены proto-oncogene = ras Прото-онкоген = ras Oncogene = mutated ras Онкоген = мутантный ras Always activated Все время активный Always stimulating Proliferation Все время стимулирует пролиферацию Рецептор Фактор роста


Слайд 37

38 amino acid position положение аминокислоты Ras gene ген 12 59 61 Tumor Опухоль c-ras (H, K, N) Gly Ala Gln normal cells норма H-ras Gly Ala Leu lung carcinoma рак легких Val Ala Gln bladder carcinoma рак мочевого пузыря K-ras Cys Ala Gln lung carcinoma рак легких Arg Ala Gln lung carcinoma рак легких Val Ala Gln colon carcinoma рак кишечника N-ras Gly Ala Lys neuroblastoma нейробластома Gly Ala Arg lung carcinoma рак легких Murine sarcoma virus Вирус саркомы мышей H-ras Arg Thr Gln Harvey strain штамм K-ras Ser Thr Gln Kirsten strain штамм Amino acid substitutions in Ras family proteins (inactivates GTPase) Аминокислотные замены в белках семейства Ras (инактивация ГТФазы)


Слайд 38

39 Activation mechanisms of proto-oncogenes Механизм активации прото-онкогена proto-oncogene --> oncogene прото-онкоген --> онкоген Онкоген Нормальная экспрессия фактора роста


Слайд 39

40 CHROMOSOMAL REARRANGEMENTS OR TRANSLOCATIONS ХРОМОСОМНЫЕ ПЕРЕСТРОЙКИ ИЛИ ТРАНСЛОКАЦИИ Neoplasm Translocation Proto-oncogen Опухоль Транслокация Прото-онкоген Burkitt lymphoma t(8;14) 80% of cases c-myc1 Лимфома Беркита t(8;22) 15% of cases t(2;8) 5% of cases Chronic myelogenous t(9;22) 90-95% of cases bcr-abl2 leukemia Хроническая миелогенная лейкемия Acute lymphocytic t(9;22) 10-15% of cases bcr-abl2 Leukemia Острая лимфоцитарная лейкемия 1c-myc is translocated to the IgG locus, which results in its activated expression Транслокация с локусом IgG, которая активирует экспрессию 2bcr-abl fusion protein is produced, which results in a constitutively active abl kinase синтезируется слитый белок, что приводи к конститутивной экспрессии киназы


Слайд 40

41 GENE AMPLIFICATION АМПЛИФИКАЦИЯ ГЕНОВ Онкоген Амплификация Источник опухоли Oncogene Amplification Source of tumor c-myc ~20-fold leukemia and lung carcinoma лейкемия и рак легких N-myc 5-1,000-fold neuroblastoma нейробластома retinoblastoma ретинобластома L-myc 10-20-fold small-cell lung cancer рак легких c-abl ~5-fold chronic myoloid leukemia хроническая миелоидная лейкемия c-myb 5-10-fold acute myeloid leukemia острая миелоидная лейкемия colon carcinoma рак толстого кишечника c-erbB ~30-fold epidermoid carcinoma эпидермоидная опухоль K-ras 4-20-fold colon carcinoma рак толстого кишечника 30-60-fold adrenocortical carcinoma рак коры надпочечников


Слайд 41

42 Oncogenes are usually dominant (gain of function) Онкогены обычно доминантные (усиление функции) cellular proto-oncogenes that have been mutated (and “activated”) клеточные прото-онкогены в которых произошла мутация (активированные) cellular proto-oncogenes that have been captured by retroviruses and have been mutated in the process (and “activated”) клеточные прото-онкогены захваченные ретровирусом и мутировавшие (активированные) virus-specific genes that behave like cellular proto-oncogenes that have been mutated to oncogenes (i.e., “activated”) Вирус-спецефичные гены, которые ведут себя как клеточные мутантные поро-онкогены (активированные)


Слайд 42

43 The result: Результаты: Overproduction of growth factors Суперпродукция фактора роста Flooding of the cell with replication signals Заполнение клетки сигналами репликации Uncontrolled stimulation in the intermediary pathways Неконтролируемая стимуляция промежуточных путей Cell growth by elevated levels of transcription factors Клеточный рост при повышенном уровне транскрипционных факторов


Слайд 43

44 Tumor suppressor genes Гены супрессоры опухоли Normal function - inhibit cell proliferation Нормальная функция – подавление клеточной пролиферации Absence/inactivation of inhibitor --> cancer Отсутствие/инактивация ингибитора --> рак Both gene copies must be defective Обе копии гена должны быть дефектными


Слайд 44

45 KNUDSON TWO HIT HYPOTHESIS IN FAMILIAL CASES Двухударная гипотеза Кнудсона в семейных случаях рака РБ RB rb рб rb рб rb рб RB РБ Familial RB (%30) Семейный случай РБ (30%) Tumor cells Опухолевае клетки Normal cells Нормальные клетки Normal cells Нормальные клетки Inactivation of a tumor suppressor gene requires two mutations, inherited mutation and somatic mutation. Для инактивации гена супрессора опухоли необходимо две мутации, в плововой и соматической клетках. Потеря гетерозиготности RB LOH Семейный случай


Слайд 45

46 RB РБ RB РБ RB LOH РБ Потеря гетеорозиготности RB Mutation РБ Мутация Normal Cells Нормальная клетка Tumor cells Опухолевые клетки KNUDSON TWO HIT HYPOTHESIS IN SPORADIC CASES Двухударная гипотеза Кнудсона в семейных случаях рака RB РБ RB РБ Inactivation of a tumor suppressor gene requires two somatic mutations. Инактивация гена супрессора опухоли требует двух соматических мутаций. Спорадический случай


Слайд 46

47


Слайд 47

48 CELL CYCLE КЛЕТОЧНЫЙ ЦИКЛ


Слайд 48

49 Rb gene ген Рб Rb protein controls cell cycle moving past G1 checkpoint Rb белок контролирует клеточный цикл при прохождении G1 контрольной точки Rb protein binds regulatory transcription factor E2F Rb белок связывается с регуляторным фактором транскрипции E2F E2F required for synthesis of replication enzymes E2F необходим для синтеза ферментов репликации E2F - Rb bound = no transcription/replication Если E2F и Rb связаны, не происходит транскрипция/репликация Growth factor --> Ras pathway --> G1Cdk-cyclin synthesized Фактор роста ?Ras путь ? синтезируется G1Cdk циклин Active G1 Cdk-cyclin kinase phosphorylates Rb Активная G1 Cdk-циклин киназа фосфорилирует Rb Phosphorylated Rb cannot bind E2F --> S phase Disruption/deletion of Rb gene Inactivation of Rb protein --> uncontrolled cell proliferation --> cancer Фосфорилированный Rb не может связывать E2F? S фаза - Разрушение/делеция Rb гена - Инактивация белка Rb -? некотролируемая пролиферация клеток ? рак


Слайд 49

50 Rb gene ген Рб


Слайд 50

51 p53 Phosphyorylated p53 activates transcription of p21 gene Фосфорилированный р53 активирует транскрипцию гена р21 p21 Cdk inhibitor (binds Cdk-cyclin complex --> inhibits kinase activity) р21 Cdk ингибитор (связанный Cdk комплекс ? ингибирует активность киназы ) Cell cycle arrested to allow DNA to be repaired Клеточный цикл останавливается для того чтобы произошла репарация ДНК If damage cannot be repaired --> cell death (apoptosis) Если поврежение не может быть репарировано, происходит сметрь клетки (апоптоз) Disruption/deletion of p53 gene Разрушение/делеция гена р53 Inactivation of p53 protein --> uncorrected DNA damage --> uncontrolled cell proliferation --> cancer Инактивация белка р53 ? неисправляемое повреждение ДНК -> неконтролируемая пролиферация клетки ? рак


Слайд 51

52 These are genes that ensure each strand of genetic information is accurately copied during cell division of the cell cycle. Mutations in DNA repair genes lead to an increase in the frequency of mutations in other genes, such as proto-oncogenes and tumor suppressor genes. i.e. Breast cancer susceptibility genes (BRCA1 and BRCA2) Hereditary non-polyposis colon cancer susceptibility genes (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2) have DNA repair functions. Their mutation will cause tumorigenesis. DNA REPAIR GENES


Слайд 52

53 Эти гены обеспечивают аккуратное копирование каждой цепи ДНК во время деления клетки. Мутации в генах репарации ДНК приводят к увеличению частоты мутаций в других генах, таких как прото-онкогены и гены супрессоры опухоли. Гены участвующие в развитии рака груди (BRCA1 и BRCA2) Гены участвующие в развитии наследуемого неполипозного рака кишечника (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2) вовлечены в репарацию ДНК. Мутации в этих генах вызывают опухолеобразование. Гены репарации ДНК


Слайд 53

54 Van Gent et al, 2001 Molecular mechanisms of DNA double strand break repair Молекулярный механизм репарации двунитевых разрывов ДНК BRCA1/2


Слайд 54

55 IMPORTANCE OF DNA REPAIR ВАЖНОСТЬ РЕПАРАЦИИ ДНК


Слайд 55

56 Multiple mutations lead to colon cancer Genetic changes --> tumor changes Множественные мутации приводят к раку кишечника Генетические изменения? изменения опухоли Tumor Progression Развитие опухоли


Слайд 56

57 Revolution in cancer treatment: Революция в лечении рака: ‘Smart Bullets Period’


Слайд 57

58 Hanahan & Weinberg 2000 Summary of 30 years of research (1971-2001) Результаты 30 летних исследований


Слайд 58

59 Bilimsel Arast?rmalar?n Kanserle Savasa Katk?s? HERCEPTIN


Слайд 59

60 Translocation and Bcr-Abl fusion in CML Транслокация и Bcr-Abl слияние при лейкемии


Слайд 60

61 STI-571 against Bcr-Abl STI-571 против Bcr-Abl


Слайд 61

62 Smart bullet STI-571 lockes itself to the target molecule Умная пуля STI-571 поражает только молекулу-мишень


Слайд 62

63 Thousands of Targets Тысячи мишеней HERCEPTIN STI-571


Слайд 63

64 MOLECULAR BIOLOGY & INFORMATICS МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ И ИНФОРМАТИКА Biyoinformatik Биоинформатика ~30.000 genes генов ~300.000 protein белков ~3.000.000 interaction взаимодействий 1 human cell 1 человеческая клетка ~3.000.000.000 bp DNA


×

HTML:





Ссылка: