Современные проблемы антибактериальной терапии:


Презентация изнутри:

Слайд 0

Современные проблемы антибактериальной терапии: Э.А. Ортенберг Тюменская медакадемия


Слайд 1


Слайд 2


Слайд 3


Слайд 4


Слайд 5


Слайд 6


Слайд 7


Слайд 8


Слайд 9


Слайд 10


Слайд 11


Слайд 12


Слайд 13


Слайд 14


Слайд 15


Слайд 16


Слайд 17


Слайд 18


Слайд 19


Слайд 20


Слайд 21


Слайд 22

ЖУРНАЛ «КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ» Официальный журнал МАКМАХ Издается ежеквартально с 1999 г. Рецензируется и входит в перечень ВАК 100 страниц информации: оригинальные статьи, руководства, обзоры Подписные индексы: Каталог «Газеты. Журналы»: 82125 – для индивид. подписчиков; 82126 – для организаций Каталог «Пресса России»: 38290 – для индивид. подписчиков; 38041 – для организаций


Слайд 23

АБ - ЖНВЛС Азитромицин Амикацин Амоксициллин Амоксициллин + клавулановая кислота Ампициллин Бензатин бензилпенициллин Бензилпенициллин Ванкомицин Гентамицин Доксициклин Кларитромицин Ко-тримоксазол Левофлоксацин Линезолид Линкомицин Меропенем Нитрофурантоин Оксациллин Офлоксацин Сульфацетамид Феноксиметилпенициллин Фуразидин Хлорамфеникол Цефазолин Цефепим Цефоперазон Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Цефуроксим Ципрофлоксацин Эритромицин


Слайд 24

Современные проблемы антимикробной химиотерапии Рост резистентности Нозокомиальных возбудителей Снижение эффективности В популяции Нерациональное использование антибиотиков Чрезмерное назначение Неадекватный выбор Низкие дозы Рост резистентности Широкое использование генериков низкого качества ципрофлоксацин, амикацин и др. Рост резистентности


Слайд 25

Результат бактериологического исследования Пациент К, диагноз: НПивл, источник – БАЛ Результат: Pseudomonas aeruginosa 108 КОЕ/мл Пиперациллин R Пиперациллин/тазобактам R Цефтазидим R Цефепим R Имипенем R Меропенем R Гентамицин R Амикацин R Ципрофлоксацин R Конец эры антибиотиков ?!


Слайд 26

Происхождение антибиотикорезистентности Спонтанные мутации Селекция резистентных штаммов «контакт с антибиотиком»


Слайд 27

Современные проблемы антибиотикорезистентности в стационаре Стафилококки Резистентность к метициллину (оксациллину) - MRSA Резистентность к ванкомицину - VISA Энтерококки Резистентность к ванкомицину - VRE Enterobacteriaceae Резистентность к цефалоспоринам III – БЛРС Pseudomonas aeruginosa Полирезистентность


Слайд 28

Причины неадекватности терапии Назначение неадекватного антибиотика Природная устойчивость Приобретенная устойчивость Формирование устойчивости в процессе терапии Выбор неадекватного режима дозирования


Слайд 29

Резистентность микроорганизмов Природная (генетическая) Микоплазмы к бета-лактамам Грамотрицательные бактерии к бензилпенициллину Приобретенная Мутации Возникновение при контакте с антибиотиком Селекция устойчивых клонов Горизонтальный (плазмидный) перенос (обмен) факторов резистентности Экспрессия факторов резистентности на фоне лечения


Слайд 30

Механизмы резистентности Ферментативная инактивация антибиотика Бета-лактамазы Аминогликозид-модифицирующие ферменты Модификация мишени действия Пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) Устойчивость стафилококков к оксациллину Устойчивость пневмококков к пенициллину Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки – Грам(-) бактерии Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс)


Слайд 31

Эффективность антибиотика Определяется минимальной концентрацией, способной подавлять патогенные микроорганизмы, входящие в спектр его активности (МПК) МПК-50: подавляет рост 50% штаммов МПК-90: подавляет рост 90% штаммов Эффект инокуляции: снижение активности антибиотика при высокой концентрации бактерий (чувство локтя)


Слайд 32

Критерии оценки антибиотика терапевтическая эффективность безопасность экономическая эффективность предотвращение селекции штаммов патогенов, устойчивых к антибиотикам резерва удобство для пациента Управление антибиотикотерапией


Слайд 33

19.09.2018 Ed. Ort. 34 Классификация антимикробных средств С преим. действием на Гр+ флору С преим. действием на Гр- флору Широкого спектра действия Внутри каждой группы – препараты с преимущ. влиянием на аэробов или анаэробов


Слайд 34

Связь эффекта антибиотика с временем и концентрацией «Времязависмые» антибиотики (В-лактамы, макролиды): уровень в крови выше МПК-90 – не менее 16 часов в сутки «Концентрациязависимые антибиотики (аминогликозиды, фторхинолоны, азалиды): эффект пропорционален высоте концентрации (пусть даже кратковременной)


Слайд 35

Стрептококки Фарингит, скарлатина, кожные инфекции, ревматизм, эндокардит, гломерулонефрит Пневмококк – внебольничная пневмония Альфа-гемолитический (зеленящий) – полость рта Энтерококки – нозокомиальная инфекция (цефалоспорины неэффективны). Катетеры


Слайд 36

Грампозитивные анаэробы Клостридии – 80 видов (газовая гангрена, токсикоинфекции, столбняк, ботулизм) Cl. difficile – псевдомембранозный колит Актиномицеты: лицо, грудная, брюшная полости Пептококки, пептострептококки – полость рта


Слайд 37

Стафилококки Патогены: aureus, epidermitis, saprophyticus Обусловливают инфекцию любой области (с-м Лайелла) Обычная инфекция –эндогенная или нозокомиальная S. aureus- возможна коагуалазная активность S.epidermitis:протезы,дренажи, катетеры S.saprophiticus- гениталии,уретра


Слайд 38

Антибиотики с преимущ. влиянием на Гр+ флору «Классические» пенициллины Макролиды Линкозамиды Гликопептиды Оксазолидиноны Рифамицины Препараты разных групп


Слайд 39

19.09.2018 Ed. Ort. 40 Основные мишени В-лактамов ПСБ: транспептидазы, карбоксипептидазы ПСБ-1: общий рост клетки ПСБ-2: форма клетки ПСБ-3: образование перегородки (деление)


Слайд 40

19.09.2018 Ed. Ort. 41 Бензилпенициллин Бактерициден Активность против стрептококков (энтерококки – слабо), трепонем, анаэробов Препарат выбора при тонзиллитах (БГСА) Неактивен против стафилококков Аллергогенен Парентеральное применение – стационар


Слайд 41

Основные возбудители внебольничной пневмонии В половине случаев возбудитель установить не удаётся. В случае идентификации: Пневмококк - 30-50% Гемофильная палочка (ХОБЛ) - 5-20% Микоплазма, хламидии - молодые больные -20-30%, старший возраст - 5% S. аureus - 5%


Слайд 42

АБТ стрептококкового ИЭ 4 недели: Ампициллин 2 г 6 р в сутки + гентамицин (как при остром ИЭ) 4 недели: Бензилпенициллин 3-4 млн ЕД 6 р в сутки + гентамицин (как при остром ИЭ) (при низкой МПК возможна монотерапия) 4 недели: Цефтриаксон 2 г 1 р в сутки + гентамицин (как при остром ИЭ) или + нетилмицин 4 мг/кг 1 р в сутки (при низкой МПК возможна монотерапия) 4 – 6 недель: Ванкомицин 30 мг/кг/сутки (в 2 введения) + (2 недели) гентамицин 3 мг/кг/сутки в 2-3 введения (высокая МПК, аллергия на В - лактамы)


Слайд 43

19.09.2018 Ed. Ort. 44 Помощь при анафилактическом шоке на БП Эпинефрин (адреналин) – по 0,2 мл в 2-3 участка ГКС быстрого действия Плазмозаменители Антигистаминные 1 поколения Если в анамнезе –анафилактический шок на пенициллин, другие В-лактамы тоже вводить нельзя


Слайд 44

Оксациллин Мишень – стафилококки (MSSA), при стрептококковых инфекциях нецелесообразен При MRSA – бесполезен (как и все остальные В-лактамы) Антибиотик стационара Вводить парентерально в больших дозах Контроль функции печени


Слайд 45

Микробиологическая проблема грамположительной резистентной флоры стрептококки S.рyogenes (Sпен) S.pneumoniae энтерококки Sпен Iпен,Sцс3 Rпен,Sван Sамп Rамп,Sван Rван(VRE) стафилококки Sмет Sокс Rмет Rокс (MRSA) Rмет Iван (GISA) ванкомицин Л И Н Е З О Л И Д


Слайд 46

Этиология ИДП


Слайд 47

Е. В. Середа, Институт педиатрии РАМН Спектр возбудителей в мокроте детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями (%)


Слайд 48

19.09.2018 Ed. Ort. 49 Микоплазмы, уреаплазмы, хламидии Микоплазмы – 12 видов M. pneumoniae – 20% всех пневмоний, ЦНС M. hominis – урогенитальные инфекции Уреаплазма – негонококковые уретриты (50% у мужчин) Хламидии – только внутриклеточно! Орнитоз C. pneumoniae – пневмонии. Астма? А/склероз? C. trachomatis – трахома, уретриты Все – прокариоты. В-лактамы не работают, нет пептидогликана


Слайд 49

19.09.2018 Ed. Ort. 50 АБТ пневмонии Внебольничная а) нетяжелая: амоксициллин, макролиды, доксициклин Микробиологическая диагностика нецелесообразна - б) тяжелая (или больные > 60 лет или с сопутств. заболев): макролиды + ЦС 2-3, ФХ, БП? Госпитальная: Аспирационная: АГ, линкозамиды, защищ. В-лактамы В ОРИТ: карбапенемы, ЦС 3-4 + АГ Бакпосев: мокрота, гемокультура


Слайд 50

Антибиотики в амбулаторной практике при пневмонии (Москва, 2002) Рекомендуемые* Амоксициллин Амоксициллин/клавуланат Цефуроксим аксетил Левофлоксацин Моксифлоксацин Эритромицин Кларитромицин Азитромицин Назначаемые** Гентамицин Бисептол Ципрофлоксацин Азитромицин Ампиокс Ампициллин * BTS, ERS, IDSA, Россия ** ТОР 6 (Москва)


Слайд 51

Классификация макролидных антибиотиков по химической структуре 14-членные Природные эритромицин олеандомицин Полусинтетические рокситромицин кларитромицин диритромицин флуритромицин 15-членные (азалиды) Полусинтетические азитромицин 16-членные Природные мидекамицин джосамицин спирамицин Полусинтетические мидекамицина ацетат (миокамицин) рокитамицин


Слайд 52

Роль макролидов в АБТ ВП (IDSA, 2003) Без «модифицирующих факторов» - макролиды или доксициклин При их наличии: респ. фторхинолоны или высокие дозы В-лактамов (амоксициллин 1,0 Х 3) + современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) По А.И. Синопальникову, 2004


Слайд 53

«Модифицирующие факторы» ВП > 65 СД ХСН ХОБЛ Алкоголизм Опухоли Предшествующая АБТ Предш. госпитализация Дифф. поражения печени, почек


Слайд 54

Макролиды в комбинированной АБТ ИДП Внебольничная пневмония (госпитализация): ЦС 2-3 + МЛ на 2-5 дней < пребывание в стационаре (J. Trowbridge et al., 2002) В сравнении с монотерапией ЦС – при ВП летальность < в 1,5 раза (P.Gleason et al., 1999) Макролиды + цефтриаксон при ВП: на 30-60% ниже риск летального исхода, на 0,:-1,5 дня – время пребывания в стационаре, на 1800-3400$ - прямые расходы (R. Brown et al., 2003)


Слайд 55

Комбинирование азитромицина (в/в) при ИДП Парентеральная форма (0,5 г в 250 мл за 1 час): нетяжелые ИДП, требующие госпитализации С В-лактамами, рифампицином, аминогликозидами – аддитивный эффект Нецелесообразно – с линкозамидами, хлорамфениколом (идентичность механизма, перекрестная резистентность) По А.И. Синопальникову, 2004


Слайд 56

Бактерицидный и бактериостатический эффекты макролидов Обычно - бактериостатики: большой разрыв между задерживающей рост и подавляющей концентрацией Бактерицидны в отношении: БГСА, пневмококка, возбудителей коклюша и дифтерии Антибиотики «среднетяжелых» инфекций


Слайд 57

Дополнительные эффекты макролидов Противовоспалительный Супрессия цитокинов Стимуляция апоптоза Снижение бронхиальной секреции (Cl- каналы) Блок активности NF-каппа фактора Модификация факторов вирулентности возбудителей, препятств.образованию биопленок Захват нейтрофилами Постантибиотический Суб-МПК Низкодозовая длительная терапия диффузного панбронхиолита


Слайд 58

Внутриклеточное накопление антибиотиков Соотношение внутри/внеклеточной концентрации: МАКРОЛИДЫ > 10 ТЕТРАЦИКЛИНЫ, АМИНОГЛИКОЗИДЫ, ФТОРХИНОЛОНЫ 1-10 ?-ЛАКТАМЫ, МЕТРОНИДАЗОЛ < 1


Слайд 59

Кларитромицин - клиническая эффективность


Слайд 60

Кларитромицин - переносимость лечения Bogossian M.,1995


Слайд 61

Современная тенденция – назначение кларитромицина с замедленным высвобождением (SR)


Слайд 62

Резистентность к макролидам Активное выведение (М-фенотип) – синтез транспортного белка: низкий уровень резистентности Метилирование аденина в рибосомах: (MLS – фенотип) – высокий уровень резистентности Точечные мутации – непредсказуемая индивидуальная резистентность к отдельным антибиотикам Диспропорция между растущей резистентностью и сохраненной клинической эффективностью


Слайд 63

Фармакодинамика бета-лактамов и макролидов Предиктор эффективности: Т > МПК90 Время, в течение которого концентрации антибиотика в крови превышают значения МПК90 для возбудителя Условие достижения гибели бактерий: Т > 50% интервала дозирования Концентрации антибиотика должны превышать значения МПК90 по крайней мере в течение половины интервала между приемами/введениями


Слайд 64

Возможность контроля распространения устойчивости к макролидам Опыт Финляндии Снижение потребления макролидов с 2,4 сут.доз/1000 в 1991 г. до 1,38 в 1992 г. и далее Снижение частоты устойчивости S,pyogenes к эритромицину с 16,5% в 1992 до 8,5% в 1998 [Seppala H. N Engl J Med 1997;337:441] Опыт Японии Частота S.pneumoniae MR снизилась с 62 до 3% после сокращения потребления эритромицина с 170 до 85 т в год [Fujita K, et al. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 1075-8]


Слайд 65

Концентрационно-зависимая эффективность Более активное поступление в ткани Высокая активность против H. Influenzae Лучше всасывается Длительно действует Короткий курс лечения Принципиальные отличия азалидов (азитромицин) от других макролидов


Слайд 66

Азитромицин и муковисцидоз Длительное введение низких доз: cнижает вирулентность P. aeruginosa Reinert P, 1995 несколько повышает ОФВ1 Carr RR, Nahata MC. 2004 cнижает число обострений Saiman L et al., 2003 улучшает качество жизни и < уровень СРП Wolter J et al., 2002 Требуются дальнейшие исследования


Слайд 67

19.09.2018 Ed. Ort. 68 Линкосамиды (линко-, клиндамицин) Антианаэробный эффект Хорошо проникают в костную ткань Действуют на MSSA, стрептококков Более токсичны, чем В-лактамы и макролиды Часто – псевдомембранозный колит MLS-резистентность


Слайд 68

Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) Основной объект - метициллинрезистентный S. aureus (MRSA) - «жизнеспасающий эффект» Влияние на конечные этапы синтеза пептидогликана Режим дозирования: 1 г / 500 мл через 12 часов в/в медленно! в течение не менее 1 часа Желателен контроль концентрации препаратов в крови Аллергогенность, ото- и нефротоксичность; не сочетать с ото- и нефротоксинами У беременных, детей до 3 лет – по жизненным показаниям


Слайд 69

Ванкомицин – преимущества и ограничения Большой опыт применения Низкий уровень развития резистентности (связана с модификацией дипептида клеточной стенки) Относительно недорогой препарат Бактериостатический эффект Аллергогенность, нефротоксичность (особенно в сочетании с аминогликозидами) – ИЭ и почки Только парентеральный путь Низкое проникновение в вегетации (эндокардит) (Perry J. et al, 1999) Нарастание числа VRE (экспрессия оперона VanD) (Lefort A. et al., 2003)


Слайд 70

АБТ стафилококкового ИЭ Метициллинчувствительные 4 – 6 недель: Оксациллин 2 г 6 р в сутки или цефазолин 2 г 3 р в сутки + (2 недели) гентамицин 3 мг/кг/сутки в 2-3 введения (При ИЭ искуственных клапанов + рифампицин 0,3 2 р в сутки) 4 – 6 недель: Ванкомицин 30 мг/кг/сутки (в 2 введения) + (2 недели) гентамицин 3 мг/кг/сутки в 2-3 введения (высокая МПК, аллергия на В - лактамы) Метициллинрезистентные 4 – 6 недель: Ванкомицин 30 мг/кг/сутки (в 2 введения) + (2 недели) гентамицин 3 мг/кг/сутки в 2-3 введения (высокая МПК, аллергия на В - лактамы)


Слайд 71

АБТ энтерококкового ИЭ 4-6 недель: Ампициллин 2 г 6 р в сутки или Бензилпенициллин 4-5 млн ЕД 6 р в сутки + 2 недели гентамицин (при низкой МПК возможна монотерапия) 4-6 недель: Амп/сульбактам 3г 4 р в сутки + гентамицин или ванкомицин (продуцент В-лактамаз) 4 – 6 недель: Ванкомицин 30 мг/кг/сутки (в 2 введения) + (2 недели) гентамицин 3 мг/кг/сутки в 2-3 введения (высокая МПК, аллергия на В - лактамы) 4-6 недель: Линезолид 0,6 2 р в сутки (риск нефротоксичности, резистентность к ванкомицину) Энтерококк природно устойчив к цефалоспоринам


Слайд 72

Аллергия на ванкомицин


Слайд 73

Аллергия на ванкомицин


Слайд 74

Резюме по применению ванкомицина для лечения НП, вызванной MRSA Переоценка клинической эффективности ванкомицина ~40% случаев неэффективность ванкомицина не распознается клиницистами Основное заблуждение: если нет эффекта от ванкомицина, значит инфекция вызвана не MRSA, а другой флорой


Слайд 75

19.09.2018 Ed. Ort. 76 Рифампицин Микобактерии (туберкулез, лепра) Устойчивые стафилококки Хламидии, микоплазмы, анаэробы Индуктор микросомальных ферментов


Слайд 76

Препараты разных групп Оксазолидиноны (линезолид) Стрептограмины (синерцид) Липопептиды (даптомицин)


Слайд 77

Линезолид (зивокс) – преимущества и ограничения Представитель нового класса (оксазолидиноны) Оригинальный механизм действия (препятствует образованию комплекса РНК-рибосома) Эффективен в отношении ампициллин- и ванкомицинрезистентных энтерококков Простая схема (0,6х2), полное всасывание из ЖКТ Не нужна коррекция при любой степени ПН, метаболизм – без участия цитохрома Р-450 (Garsia Q. et al., 2003) Резистентность – с 0 до 17% после 6 месяцев применения в больнице (Raad I. et al., 2004) Способен вызывать тромбоцитопению (– вит.В6), нейропатию (обычно при очень длительном курсе)


Слайд 78

Эмпирическая АБТ подострого ИЭ у в/в наркоманов (3-створчатый клапан) 4 – 6 недель: Оксациллин 2 г 6 р в сутки или цефазолин 2 г 3 р в сутки + (2 недели) гентамицин 3 мг/кг/сутки в 2-3 введения (при клинической эффективности в течение 7 дней возможен 2-недельный курс) 4 – 6 недель: Ванкомицин 30 мг/кг/сутки (в 2 введения) + (2 недели) гентамицин 3 мг/кг/сутки в 2-3 введения (подозрение на резистентные стафилококки или энтерококки, аллергия к В-лактамам) 4 недели: Линезолид 0,6 г 2 р в сутки (в/в, внутрь)


Слайд 79

Осложненные ИКМТ Диагноз: целлюлит и абсцессы кожи, подкожной клетчатки, раневая инфекция Препарат: Линезолид: 600 мг х 2 р/с Оксациллин: 2 г х 4 р/с Клиническая эффективность: Линезолид: 90% Оксациллин: 85% Stevens et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:3408-3413


Слайд 80

Основные возбудители тяжелых инфекций ИДП Кровь ИМВП Хир.И S. aureus 17 11 3 13 Staph. spp. 2 40 2 14 Enterococcus spp. 2 10 14 15 P. aeruginosa 16 3 11 10 Enterobacteriaceae 22 10 30 20 Candida spp. 4 5 15 5 Другие 37 20 25 24


Слайд 81

Микроорганизмы, характеризующиеся множественной резистентностью Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp.


Слайд 82

Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) «Оппортунистический» патоген «Мукоидные штаммы» наиболее вирулентны Ограниченая потребность в питании Продуцируемый токсин нарушает синтез белков хозяина Имеющиеся ворсинки способствуют адгезии Резистрентность к антибиотикам: структура, выработка лактамаз, трансфераз Резистентность к антисептикам


Слайд 83

Перекрестная устойчивость P. aeruginosa к бета-лактамным антибиотикам Тик+клав S/r r/R R S/r Пипер S r/R r/R S Пипер+таз S r/R r/R S Цефтаз S r/R r/R S Цефепим S S/r R S Ими S S S R Меро S S r r AmpC Эффл OprD(-)


Слайд 84

Частота нечувствительных к антибиотикам (R+I) нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ Страчунский ЛС и др. КМАХ 2003; 5 (1): 35-46


Слайд 85

19.09.2018 Ed. Ort. 86 Антибиотики, преимущественно активные против Гр-- флоры Аминогликозиды Фторхинолоны Монобактамы Имидазолы


Слайд 86

Аминогликозиды Преимущества Антистафилококковая активность Грам-отрицательные аэробы - основная мишень Выраженная антисинегнойная активность (нозокомиальная флора) Недостатки Анаэробы - активность отсутствует Узкий терапевтический диапазон Выраженный токсический потенциал: - ототоксичность (> амикацин) - нефротоксичность (> гентамицин) - нейротоксичность


Слайд 87

Позиционирование антибиотиков в стационаре: актуальные потребности Аминогликозиды Гентамицин Стафилококки – в сочетании с оксациллином или ванкомицином Энтерококки – в сочетании с ампициллином или ванкомицином По другим показаниям исключить Амикацин Только ОРИТ ( в других отделениях – исключить) Основное показание – в сочетании с цефалоспоринами при псевдомонадных инфекциях Другие аминогликозиды преимуществ не имеют?


Слайд 88

Монотерапия бета-лактамом в сравнении с комбинацией бета-лактам + аминогликозид при сепсисе: метанализ рандомизированных исследований Не выявлено различий в: Летальности (ОР 0.90, 95% ДИ 0.77-1.06) Частоте бактериальной суперинфекции/колонизации Частоте фунгальной суперинфекции/колонизации Частоте развития устойчивости Комбинированная терапия не имела преимуществ по сравнению с монотерапией у пациентов с Инфекциями, вызванными Грам(-) бактериями Инфекциями, вызванными P.aeruginosa


Слайд 89

Фармакодинамические параметры 0 Концентрация Время (часы) AUC = Площадь под кривой «концентрация-время» Cmax = Максимальные концентрации в плазме


Слайд 90

однократное трехкратное Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655 Однократное и трехкратное введение гентамицина (5 мг/кг) 0 8 14 4 6 10 12 0 12 24 20 4 8 16 2 Концентрация (мкг/мл) Часы


Слайд 91

Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99 Аминогликозиды: зависимость соотношения Cmax:МПК и клинического эффекта Клинический эффект (%) Cmax :МПК 0 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 55 65 70 83 89 92


Слайд 92

Классификация хинолонов/фторхинолонов


Слайд 93

Механизм действия фторхинолонов


Слайд 94

Фторхинолоны В случае применения ципрофлоксацина при нозокомиальной пневмонии, значения AUC:МПК >125 позволяют достигнуть клинической эффективности и эрадикации >80% В случае применения левофлоксацина и гатифлоксацина при внебольничной пневмонии, значения AUC/МПК >34 повышают вероятность эрадикации S.pneumoniae Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073–1081 Ambrose et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2793–2797


Слайд 95

Активность фторхинолонов в отношении S.pneumoniae (Monte Carlo analysis) Быстрый рост резистентности нозокомиальной флоры Вероятность достижения AUC/МПК > 30 Ципрофлоксацин 3% Левофлоксацин 78% Гатифлоксацин 98% Моксифлоксацин 98% [Owens RC, et al. 40th ICAAC, 2000]


Слайд 96

Рекомендуемые алгоритмы (внебольничная пневмония) При легком течении - амбулаторное лечение Препараты выбора: аминопенициллины современные макролиды Альтернатива: защищенные пенициллины респираторные фторхинолоны При тяжелом течении - госпитализация Л. С. Страчунский, 2002 В. К. Таточенко, 2000


Слайд 97

Программа антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии Схема 2 Фторхинолон II поколения в/в Моксифлоксацин 400 мг Левофлоксацин 500 мг S.pneumoniae PS+PR S.aureus K.pneumoniae Legionella, C.pneumoniae


Слайд 98

Позиционирование антибиотиков в стационаре: актуальные потребности Фторхинолоны Ранние С антисинегнойной активностью – ципрофлоксацин Только ОРИТ Исключить по другим показаниям Без активности против P.aeruginosa – офлоксацин, пефлоксацин Вне ОРИТ Не средства стартовой терапии (ИМВП, пневмония, перитонит) Новые Моксифлоксацин – тяжелая внебольничная пневмония, нозокомиальная пневмония вне ОРИТ Левофлоксацин – инфекции КиМТ, пневмония вне ОРИТ


Слайд 99

Проникновение АБ в желчевыводящие пути, ткань pancreas Достаточное (выше MIC): - цефалоспорины 3-4, ЦС, карбапенемы, фторхинолоны Ограниченное:: аминопенициллины Концентрация моксифлоксацина в pancreas существенно выше, чем в крови (Wacke R. et al., Chemotherapy, 2003), Schwab D et al., Aliment Pharmacol Ther. 2005, 22(5). Проблемы оценки: небольшое число больных, их контингент, различия методов взятия проб, контаминация желчью Kramer K., Levy H. Pharmacotherapy 1999, 5 Shriklande S. et al. Fnim Ag Chemother, 2000, 44, 9


Слайд 100

Биодоступность и эффективность АБ - 2 При введении тяжелым больным в ОРИТ одинаковых доз концентрация в крови имипенема в 2 раза выше, чем меропенема (AUC, peak) (Novelli A et al., Clin Pharmacokinet. 2005;44(5):539-49) Длительная инфузия тикарциллина/клавуланата больным на дому – высокий эффект (Munckhof WJ et al., Int J Antimicrob Agents. 2005 Jun;25(6):514-22) Биопленки: МIС существенно не возрастает для ципрофлоксацина, меропенема и возрастает для цефтазидима, тикарциллина/клавуланата, пиперациллина/тазобактама (Moskowitz SM et al., J Clin Microbiol. 2004 May;42(5):1915-22)


Слайд 101

ШИРОКИЙ СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ, ДЕЙСТВИЕ НА МИКРООРГАНИЗМЫ УНИКАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА (БИОДОСТУПНОСТЬ, ВЫВЕДЕНИЕ) НАЛИЧИЕ ПЕРОРАЛЬНЫХ И ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ФОРМ ОТЛИЧНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ РАЗНООБРАЗНЫХ ИНФЕКЦИЯХ


Слайд 102

Антибиотики ШСД и сниженный иммунитет (онко-, гематология) Бактерицидный эффект! Бактериемия в онкогематологии (266 больных):>> эффективен цефоперазон/ сульбактам, пиперациллин/тазобактам, имипенем (Wang FD Chemotherapy. 2005 May;51(2-3):147-53) Онкопатология с нейтропенией: моксифлоксацин эффективен в 91% случаев (Chamilos G et al., Cancer. 2005 Jun 15;103(12):2629-35) Нейтропеническая лихорадка: эффект имипенема – 42% (Sanz MA et al., Curr Med Res Opin. 2005 May;21(5):645-55)


Слайд 103

Антибиотики ШСД Пеницилллины Цефалоспорины Карбапенемы Тетрациклины Хлорамфеникол


Слайд 104

Ампициллин: плохо всасывается из ЖКТ, менее активен против H. Influenzae, активен против энтерококков Амоксициллин: лучше всасывается, активен против Н.influenzae Аминопенициллины малоактивны в отношении кишечной флоры (но подавляют E. coli) Частые НЭ – диспепсические расстройства К каждому – высок уровень резистентности Клинические особенности «базовых» антибиотиков ШСД


Слайд 105

Позиционирование антибиотиков в стационаре: актуальные потребности Пенициллины Ампициллин Только внебольничная пневмония и эндокардит Оксациллин Только стафилококковые инфекции Антипсевдомонадные незащищенные Исключить


Слайд 106

Возможности антибактериальной терапии энтерококковых инфекций Enterococcus faecalis Чувствительный к ампициллину Ампициллин (8-12 г/с) При тяжелых инфекциях (+ гентамицин) При мочевых инфекциях - нитрофураны Устойчивый к ампициллину Ванкомицин +/- гентамицин Линезолид Цефалоспорины неэффективны


Слайд 107

Защищенные аминопенициллины (АК, АС) АК: Эффективность при вторичном перитоните ~ имипенему, экономия – 900 € на 1 случай (Genne D, et al. Dig Surg. 2003;20(5):415-20) АС:79 рандомизированных исследований: эффективность - 87%, что совпадало с таковой у карбапенемов (Holzheimer RG, Dralle H Eur J Med Res. 2001 Jul 30;6(7):277-91)


Слайд 108

Амоксициллин/клавуланат (АК) По влиянию на анаэробов не уступает метронидазолу и имипенему и превосходит линкозамиды и левофлоксацин Koeth LM, et al. J Antimicrob Chemother. 2004 Jun;53(6):1039-44. 75% штаммов E. coli, устойчивых к АС, чувствительны к АК, в основном они продуцировали ?-лактамазы типа ТЕМ Kaye KS, et al.. Antimicrob Agents Chemother., 2004 May;48(5):1520-5. АС: эффективность в отношении Acinetobacter АК: оригинальные и генерические препараты, АС – в основном - генерики


Слайд 109

Ампициллин/сульбактам (АС) Чувствительность до 70% МРСА Сидоренко С.В. и др.Антиб химиотер. 1995, 40(3) Сульбактам > связывание антибиотика с PSP 2? Fasola EL, et al. J Lab Clin Med. 1995 125(2) При аспирационной пневмонии, абсцессе легкого = цефалоспорин + клиндамицин Allewelt M, et al. Clin Microbiol Infect, 2004; 10(2)


Слайд 110

Ампициллин/сульбактам (АС)-2 При интраабдоминальных инфекциях (метаанализ 79 ККИ эффективность АС - 87% (как у карбапенемов, цефотаксим + метро-, клинда-+ тобра, ЦС2, ПТ Holzheimer RG, Dralle H. Eur J Med Res. 2001 Jul 30;6(7). При инфицированных поражениях стоп у больных диабетом АС и АК в целом были равноэффективны линезолиду Lipsky BA, et al Clin Infect Dis. 2004, 38(1)


Слайд 111

Ампициллин/сульбактам (АС)-3 При пневмонии, вызванной Acinetobacter (в частности, в ОРИТ), АС может быть альтернативой карбапенемам Wood GC et al. Clin Infect Dis. 2002;34(11):1425-30 У коматозных больных на ИВЛ 3-дневный курс АС (9 г в сутки) почти в 3 раза снижал риск возникновения пневмонии Acquarolo A et al. Intensive Care Med, 2005; 31(4): 510-6. Имеющиеся генерики: сультасин, амписид


Слайд 112

«Слабости» АК и АС АК может повреждать печень (Gresser U. Eur J Med Res. 2001 Apr 20;6(4):139-49 При преждевременном разрыве плодного пузыря АК > частоту некротизирующего энтероколита у новорожденных, АС – нет (Lewis DF et al., 2003) Активность защищенных В-лактамов снижает предварительное введение карбапенемов, цефалоспоринов, аминогликозидов Harris AD, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46, 3, 854-858. Малоэффективны (как и цефалоспорины 3-4) в отношении продуцентов БЛРС


Слайд 113

При АБП - активен против энтерококков и бактероидов (в отличие от цефуроксима, цефазолина) Широко используется в педиатрии Резистентность H. influenzae возникает медленно (в отличие от макролидов) (Clark C. et al., 2002) Эффективность при вторичном перитоните ~ имипенему, экономия – 900€ на 1 случай (Genne D. et al., 2003) Противопоказан при мононуклеозе Амоксициллин-клавуланат, клинические особенности


Слайд 114

Тикарциллина клавуланат Форма выпуска Флакон 3,2 гр № 4 (3г тикарциллина в форме натриевой соли, 200 мг клавулановой кислоты) Предназначен для внутривенной инфузии Эффективен: MSSA, H. infl., P. aerug., E. faecalis, St. maltophylia, Enterobact. Spp., B. fragilis Применяется в дозе 3,2 г каждые 6-8часов Контроль электролитов, свертывания


Слайд 115

Применение тикарциллина/клавуланата для лечения тяжелых инфекций в детской клинике (7 клиник США, 317 детей) Клинический эффект достигнут у 95,9% детей: 79% у больных с внутрибрюшными инфекциями, 100% у больных сепсисом Пневмонии – 56% Инфекции опорно-двигательного аппарата – 100% Уроинфекции – 86% Инфекции ЛОР-органов – 85% Инфекции ЖКТ – 100% Blumer JL 1998


Слайд 116

Резистентная флора Неферментирующие бактерии P. aeruginosa, Acinetobact. spp., Stenotrophomonas malt. и др. США (TSN, 1998-2001) чувствительность P. аeruginosa Карбапенемы: 80-90% Тикарциллин/клавуланат, ципрофлоксацин: 70-80% Чувствительность A. baumannii: Имипенем: 96% Меропенем: 91% Тикарциллин/клавуланат: 80% Амикацин: 80% Цефтазидим, ципрофлоксацин: < 60% Karlowsky JA et al., Antimicrob Agents Chemother. 2003 May;47(5):1681-8.


Слайд 117

Резистентная флора Неферментирующие бактерии Stenotrophomonas maltophilia: Наряду с псевдомонадами играет роль при муковисцидозе (Canton R et al., : Pediatr Pulmonol. 2003 Feb;35(2):99-107) Резистентность к карбапенемам Эффективен доксициклин, котримоксазол? Из фторхинолонов >> – моксифлоксацин (Rolston KV et al., Diagn Microbiol Infect Dis. 2005 Mar;51(3):215-8.) Чувствительность к тикарциллину/клавуланату – 95%, к тикарциллину – 15% (Caylan R et al., Jpn J Infect Dis. 2004 Apr;57(2):37-40 )


Слайд 118

19.09.2018 Ed. Ort. 119 ЦС - 1 Основной препарат – цефазолин Парентерально: цефпрозил – в России не используют Перорально: цефалексин, цефадроксил – применяют ограниченно


Слайд 119

19.09.2018 Ed. Ort. 120 ЦС-2 Основной препарат – цефуроксим Другие : - парентерально: цефотетан, цефокситин, лоракарбеф – реально в России не используются Перорально - цефаклор – применение ограниченно


Слайд 120

Принципы АБП Микробная контаминация раны неизбежна (к концу операции ? 80-90%, чаще стафилококком) Эффективная концентрация АБ в ране должна быть от начала до конца операции АБ вводится в/в - за 30-40 мин до начала операции (первого разреза) Не следует стремиться к полной эрадикации микроорганизмов - достаточно снижения их числа Введение АБ дольше 24 часов после операции не повышает эффективности профилактики РИ


Слайд 121

НЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ МОНОКОМПОНЕНТНЫЕ СХЕМЫ пенициллин, ампициллин, метронидазол, гентамицин, пиперациллин, цефотаксим, тинидазол, линкомицин, левомицетин, цефалотин, эритромицин ВХОДЯТ В СХЕМЫ АБП Наиболее широко используются: цефазолин, цефуроксим Используются по специальным показаниям: - ванкомицин: MRSA, аллергия на ?-лактамы - амоксициллин/клавуланат, метронидазол: Bacteroides - пенициллин, доксициклин: медицинский аборт (I триместр) - фторхинолоны: вмешательства на МВП и простате Выбор антибиотиков для АБП * * F.Song, A. Glenny; Health Techn. Asses. 1998, 2,7 Л.С. Страчунский с соавт., 2002 Mangram AJ, The Hospital Inf Control Prac Advis Commitee, 1999


Слайд 122

19.09.2018 Ed. Ort. 123 ЦС - 3 Парентерально: «многоцелевые» - цефотаксим, цефтриаксон; «антисинегнойные» - цефоперазон, цефтазидим, «антианаэробный» - латамоксеф Перорально: цефиксим, цефтибутен, цефпрозил – применение ограниченное


Слайд 123

19.09.2018 Ed. Ort. 124 ЦС - 4 Цефепим (максипим) Антипсевдомонадная активность Устойчивость к БЛРС


Слайд 124

Позиционирование антибиотиков в стационаре: актуальные потребности Цефалоспорины I-II поколение (цефазолин, цефуроксим) Предоперационная профилактика III поколение Цефотаксим, цефтриаксон Исключить при госпитальных инфекциях Внебольничные: пневмония, менингит, мочевые Антипсевдомонадные: цефтазидим Только ОРИТ, только P.aeruginosa IV поколение (цефепим) ОРИТ, P.aeruginosa, ротация схем стартовой терапии


Слайд 125

19.09.2018 Ed. Ort. 126 Особенности отдельных ЦС Цефазолин: АБП, нефротоксичность Цефуроксим: АБП, гемофильная палочка Цефтриаксон: длительность, ЦНС, желчь Цефтазидим, цефоперазон: синегнойная палочка Цефоперазон-сульбактам: ацинетобактер


Слайд 126

                                             Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 5 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 7 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 8 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 13 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 14 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 15 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 16 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 17 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 18 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 19 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 22 из 37                                                                                                                                   


Слайд 127

Нозокомиальная пневмония * Необходимо назначать антибиотики широкого спектра * National Nosocomial Surveillence System Report, 1990-1999


Слайд 128

Нозокомиальная пневмония (НП) (Чучалин А.Г. и соавт, 2005 (КМАХ, 2005,1 Без нарушений иммунитета Ограничение избыточного применения антибиотиков Снижение частоты неадекватных назначений антибиотиков НП: ранняя – 2-5 дней от госпитализации Поздняя – не ранее 6 дня При поздней – выше риск полирезистентных возбудителей (ПРВ)


Слайд 129

Патогенез НП Аспирация секрета ротоглотки!!! Нарушения сознания, седативные препараты Расстройства глотания Снижение рвотного рефлекса Угнетение двигательной активности ЖКТ Аспирация содержимого пищевода/желудка Ахлоргидрия Голодание, энтеральное питание Лекарства, снижающие кислотность Ингаляция микробного аэрозоля Гематогенный путь


Слайд 130

Микробиологическая диагностика НП До начала АБТ – 2 образца крови Строго соблюдать асептику Основное – свободно откашливаемая мокрота Трахеальный аспират Основные возбудители НП: золотистый стафилококк, неферментирующие бактерии, энтеробактерии, часто они - ПРВ


Слайд 131

Эмпирическая АБТ ранней НП (Чучалин А.Г. и соавт, 2005 (КМАХ, 2005,1) Основные возбудители: S.pneum., S.aureus, H.infl., E.coli, K.pneum, Enterobact.spp Рекомендуемые препараты: ЦС-3 (цефтриаксон, цефотаксим) Защищенные аминопенициллины ФХ (лево-, мокси-, ципрофлоксацин) эртапенем


Слайд 132

Эмпирическая АБТ поздней НП Основные возбудители: P. aerug., K.pneum (БЛРС), Acinetobact., L.pneumophilia Рекомендуемые препараты: ЦС-3 -4 (антисинегн): цефепим, цефтазидим Карбапенемы (ими-, меропенем) Защищенные В-лактамы (антисинегн): сульперазон, тикарциллин-клавуланат ПЛЮС ФХ (лево-, ципрофлоксацин) или амикацин ПЛЮС линезолид или ванкомицин (риск MRSA)


Слайд 133

Факторы риска при НП Фактор риска Балл Возраст > 65 лет 1 Структурные заболев. легких 2 Предшествовавшая АБТ 2 Позднее начало (на 5 сутки) 3 Тяжелая ДН 3 Органная дисфункция 4 K. Bodmann et al., 2004


Слайд 134

Эмпирическая АБТ НП Балл АБТ < 2 Ингибиторзащ. аминопениц, ЦС 2-3, ФХ 2-3 3-5 Антисинегн. ЦС, ФХ 2-3, карбапенемы, пипер/таз 6 и > ЦС, карбапенемы, пипер/таз + ФХ 2-3 или АГ K. Bodmann et al., 2004


Слайд 135

Неадекватная АБТ - фактор риска летальности пациентов ОРИТ Kollef et al. Chest 1999;115:462–474 0 20 50 60 Адекватная АБТ Неадекватная АБТ 40 30 10 p<0.001 p<0.001 Летальность (%) Общая Связанная с инфекцией


Слайд 136

При НП нет необходимости назначать Иммуномодуляторы Ингибиторы протеаз Синтетические эндорфины (даларгин) Цитохром С Иммуноглобулины


Слайд 137

Антибиотики при тяжелой пневмонии Внебольничная Цефалоспорин III-IV + макролид Респираторные ФХ Нозокомиальная Цефтазидим Цефепим Цефоперазон/СБ Ранние и респираторные ФХ Имипенем Меропенем


Слайд 138

Адекватные режимы терапии госпитальной пневмонии Вне ОРИТ (+/- аспирация) Без предшествующих антибиотиков ЦС III (+/- метронидазол) Фторхинолон Новые ФХ > ранних ФХ Левофлоксацин +/- метронидазол Моксифлоксацин Предшествующие антибиотики Ингибитор-защищенный АП бета-лактам Цефепим


Слайд 139

Адекватные режимы терапии госпитальной пневмонии НПивл Антипсевдомонадный бета-лактам Цефтазидим, цефепим, имипенем, меропенем Второй этап: + линезолид или ванкомицин При гнойно-деструктивном процессе – цефоперазон-сульбактам Овсянкин В. И др., 2004


Слайд 140

В-лактамазная активность нозоко-миальных клинических штаммов S. аureus – 90 – 95% K. pneumoniae – 100% (БЛРС – 90%) P. aeruginosa -100% H. Influenzae - 100% А. baumannii - 100% Анаэробы - 40 – 100% E. coli - 40-60% В.П.Яковлев и соавт., 2003


Слайд 141

Клинически важные бета-лактамазы Стафилококковые бета-лактамазы Бета-лактамазы грамотрицательных бактерий AmpC Широкого и расширенного спектров (ESBL) TEM SHV CTX Карбапенемазы


Слайд 142

Практически важные свойства AmpC бета-лактамаз Спектр активности Гидролизуют цефалоспорины I – III поколений Карбапенемы, цефепим сохраняют активность Устойчивы к действию ингибиторов Характер продукции Индуцибельный Enterobacter, Serratia, Morganella, Citrobacter


Слайд 143

Клиническое значение AmpC бета-лактамаз Селекция гиперпродуцентов возможна в процессе лечения тяжелых инфекций (на фоне высокой обсемененности очагов инфекции) цефалоспоринами III поколения Госпитальная пневмония Бактериемия При лечении легких и среднетяжелых инфекций селекции обычно не происходит Инфекции мочевыводящих путей


Слайд 144

Бета-лактамазы широкого и расширенного спектров Широкий спектр Гены локализованы на плазмидах Чувствительны к действию ингибиторов Гидролизуют Природные и полусинтетические пенициллины Цефалоспорины I-II поколения Расширенный спектр Гены локализованы на плазмидах Чувствительны к действию ингибиторов Гидролизуют Природные и полусинтетические пенициллины Цефалоспорины I - IV поколения


Слайд 145

Частота продукции БЛРС госпитальными штаммами Klebsiella pneumoniae в Европе (MYSTIC) Turner PJ. 13th ECCMID. Clin Microb Infect 2003; 9 (6)


Слайд 146

Распространение БЛРС в России («MICROMAX», Сидоренко и соавт. 1999)


Слайд 147

Продуценты ESBL и антибиотики других групп (MYSTIC) Ассоциированная устойчивость продуцентов ESBL к аминогликозидам и фторхинолонам МПК цефтазидима (мкг/мл) ----------------------------------------------- <2 2-16 >16 ----------------------------------------------- Гента (%S) 100% 13% 11% Ципро (%S) 86% 92% 47% --------------------------------------------------------------------------


Слайд 148

Неудачи цефалоспоринов III при инфекциях, вызванных продуцентами БЛРС 100 80 60 40 20 0 < 1 2 4 8 Частота неудач % МПК цефалоспоринов, мкг/мл Paterson et al, JCM. 2001


Слайд 149

Эффективность антибиотиков при инфекциях, вызванных продуцентами БЛРС Наибольшую эффективность проявляют меропенем и имипенем [Patterson J, 2001; Paterson D, 2002] Эффективность цефалоспоринов и фторхинолонов варьирует Цефалоспорины III поколения – 16,6% Фторхинолоны – 33,3% Цефепим – 90,9% [Яковлев СВ, Ромашов ОМ, Сидоренко СВ, 5th ECC, Rhodes, 2003] Клиническая эффективность ингибитор-защищенных бета-лактамов не доказана


Слайд 150

Защищенные В-лактамы Амоксициллин-клавуланат (амоксиклав, аугментин,) Ампициллин-сульбактам (сультасин, амписид, уназин) Амоксициллин-сульбактам (трифамокс) Пиперациллин-тазобактам (тазоцин) Тикарциллин – клавуланат (тиментин) Цефоперазон-сульбактам (сульперазон) Расширен спектр действия, снижена приобретенная резистентность


Слайд 151

Особенности комбинации цефоперазон - сульбактам Эффективность против Гр- бактерий, устойчивых к ЦС -3 Активность против отдельных продуцентов БЛРС (как карбапенемы). Активность против анаэробных бактерий Активность против синегнойной палочки и ацинетобактер Сохранность фармакокинетических свойств цефоперазона.     В.П. Яковлев, 2003


Слайд 152

Место цефоперазон/сульбактама в лечении госпитальных инфекций Хирургические инфекции -желчевыводящих путей -послеоперационный перитонит и абсцессы -инфицированный панкреанекроз,холецистит,холангит -интраабдоминальные инфекции Инфекции в ОРИТ -септицемия, менингит -поздняя пневмония на ИВЛ -в схемах ротации (замена ЦС III или ФХ) Инфекции у больных со сниженным иммунитетом Проблемные возбудители -Acinetobacter spp. -P.aeruginosa -Klebsiella spp и др. ESBL-продуценты


Слайд 153

Цефоперазон-сульбактам (ЦС) и карбапенемы (КП) -1 Нефермент. (3900 изолятов): резист. к ЦС – 11%, к КП – тот же уровень Fu W. et al., 2003 Энтеробактерии из ОРИТ: резист. к ЦС возросла с 14 до 25%; резист. клебсиелл к ЦС – 17%, к КП – 2% Chen M. et al., 2003 P. aeruginosa: КП – резист. возросла с 20 до 40%, ЦС – осталась на уровне 20% Zhang R. et al., 2003


Слайд 154

19.09.2018 Ed. Ort. 155 Карбапенемы Имипенем-циластатин Меропенем Эртапенем Маленькая молекула - цвиттерион Устойчивость к В-лактамазам Связывание с ПСБ - 2 Низкий уровень эндотоксинемии


Слайд 155

! Сверхширокий спектр действия Низкая токсичность «Жизнеспасающий эффект» Компонент стандартов лечения тяжелых инфекций Возможности монотерапии Успешная история применения (в том числе в России) Дорогостоящие антибиотики Карбапенемы: что проверено временем?


Слайд 156

Причины эффективности карбапенемов Устойчивость к ?-лактамазам (включая БЛРС) Молекула - цвиттерион (мембраны) Специфичность мишени (ПСБ-2) Постантибиотический эффект Отсутствие инокулюм-эффекта Широта и мощность действия


Слайд 157

Имипенем: показания к назначению Тяжелые полимикробные заболевания интраабдоминальные инфекции инфекции мягких тканей и костей, ожоги инфекции нижних дыхательных путей Госпитальные инфекции Бактериальные инфекции у больных с нарушением иммунитета Осложненные инфекции мочевыводящих путей В случае неэффективности эмпирической терапии различными антибиотиками


Слайд 158

Позиционирование антибиотиков в стационаре: актуальные потребности Карбапенемы (имипенем, меропенем) Наиболее надежные средства эмпирической терапии Увеличение использования приводит к: Элиминации резистентных штаммов Enterobacteriaceae (прежде всего, продуцентов БЛРС и АмрС бета-лактамаз) Селекции полирезистентных штаммов P.aeruginosa на фоне имипенема Ингибитор-защищенные бета-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам) Допустимо использование в схемах ротации Основное показание – абдоминальные инфекции Не целесообразны при P.aeruginosa


Слайд 159

Клинические различия карбапенемов * White К et al, Diagn Microbiol Infect Dis. 2001: 1 Страчунский Л.С. с соавт., 2002. Бактериологически: имипенем > грам (+), меропенем > грам (?) * Имипенем - дети до 3-х месяцев - преимущество в ортопедии, при панкреатите - возможности «ступенчатой терапии» - выше риск судорог (ингибитор рецепторов ГАМК, NMDA) Меропенем - преимущество при менингитах - возможность вводить болюсно - выше эффект в отношении P. aeruginosa


Слайд 160

Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386] Меропенем 500 мг в виде 0.5-часовой и 3-часовой инфузии 0 0.1 1 10 100 4 8 6 2 MПК (4 мкг/мл) 0.5-ч 3-ч Концентрация мкг/мл Часы


Слайд 161

Развитие резистентности к карбапенемам Имипенем Утрата OprD (пориновый белок - проникновение) Частота мутаций 10-7 МПК увеличивается с 1-2 до 8-32 мкг/мл Клиническая неэффективность Меропенем Активация систем активного выведения (эффлюкс) МПК увеличивается с 0,12-0,5 до 2-4 мкг/мл Клиническая эффективность может сохраняться Потеря OprD + активное выведение (эффлюкс) Вероятность одновременной мутации 10-14 [Livermore DM. JAC 2001; 47:247, 2003]


Слайд 162

Антибактериальная терапия в абдоминальной хирургии Профилактика Амоксициллин/клавуланат ЦС I поколения (цефазолин) ЦС II поколения (цефуроксим) ЦС III поколения (цефтриаксон) (особые случаи) Абдоминальные инфекции средней тяжести (APACHE II до 13 баллов) Амоксициллин/клавуланат Цефуроксим (+метронидазол или клиндамицин) ЦС III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон +метронидазол или клиндамицин) Фторхинолоны (пефлоксацин) + метронидазол


Слайд 163

Антибактериальная терапия в абдоминальной хирургии Абдоминальные и экстраабдоминальные инфекции (тяжёлые: APACHE II более 13 баллов) Защищённые пенициллины (тикарциллин/ клавуланат, пиперациллин/тазобактам) ±аминогликозиды Цефоперазон/сульбактам Цефалоспорины IV поколения (цефепим) +метронидазол Карбапенемы (имипенем, меропенем)


Слайд 164

Таблица 3. Этиотропная терапия сепсиса


Слайд 165

Таблица 3. Этиотропная терапия сепсиса


Слайд 166

Адекватность АБТ и исходы сепсиса (Тюмень, 2 ОКБ) Ретроспективный анализ 180 историй Адекватная АБТ – 84: летальность 5,4%, пребывание в ОРИТ – 18 дней Неадекватная стартовая – 45: летальность 16,6%, пребывание в ОРИТ – 26,4 дня Неадекватная – 51: летальность 30%, пребывание в ОРИТ – 21 день Ушакова М.А. и др., 2005


Слайд 167

19.09.2018 Ed. Ort. 168 «Старые» антибиотики ШСД Тетрациклины Чаще – урология (хламидии) Диспепсии, кандидоз, псевдомембр. колит, холестаз, кальций, фотодерматоз Основной препарат - доксициклин Хлорамфеникол Хорошее всасывание Сальмонеллезы? Инфекции ЦНС (пневмококк, менингококк, инфлюэнца) Анемии, невриты, серый синдром


Слайд 168

                                             Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 5 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 7 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 8 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 13 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 14 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 15 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 16 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 17 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 18 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 19 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 22 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 23 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 27 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 28 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 29 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 30 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 32 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 34 из 37                                                                                                                                   


Слайд 169

Системный кандидоз В сравнении с 80-ми гг - в 5 раз чаще В ОИТ: 4 место как возбудитель ангиогенной и 1 место - уроинфекции Летальность при кандидемии - 25-60% Антибиотики ШСД - патологическая интестинальная колонизация Иммуносупрессия - облегчение генерализации (Б.Р. Гельфанд и соавт., 2000)


Слайд 170

Патогенез системного кандидоза Повреждение слизистой ЖКТ (ишемия, ГКС, нарушения метаболизма) Избыточное размножение Candida spp. в ЖКТ (антибиотики, диабет, травма) Перитонит, и/абдоминальные абсцессы Кандидемия Диссеминированный кандидоз (миокардит (60%), сепсис, ретинит, панофтальмит, менингит, пиелонефрит, пневмония, тромбофлебит и др.)


Слайд 171

Candida spp. чувствительность к антимикотикам +++ высокая активность ++ умеренная активность, отмечена резистентность + низкая активность 0 нет активности Arikan & Rex. Manual of Clinical Microbiology 2003, 8th ed., 1859


Слайд 172

Клеточная мембрана • полиены - АмВ, л-АмВ • азолы - флуконазол - вориконазол Клеточная стенка • ингибиторы синтеза глюкана - каспофунгин Антимикотики механизм действия


Слайд 173

0 20 40 60 80 100 эффективность (%) 41 41 66 71 первичный анализ оценка эффекта только на 12 неделе наблюдения вторичный анализ оценка эффекта на 12 неделе и на других этапах Лечение кандидемии вориконазол vs АмВ?флуконазол (n=420) NS NS Kullberg et al. Lancet 2005; 366: 1435-42 36 42 NS летальность


Слайд 174

Микозы легких в в ХОРИТ кандидоз два варианта поражение легких при остром диссеминированном кандидозе аспирационная пневмония наличие Candida spp. в мокроте, БАЛ не является диагностическим критерием инвазивного кандидоза легких, это признак колонизации дыхательных путей диагноз - при выявлении Candida spp. в крови, биоптате и пр. лечение как при других вариантах острого диссеминированного кандидоза


Слайд 175

флуконазол 6-12 мг/кг/сут в/в или п/о амфотерицин В 0,6-1,0 мг/кг/сут в/в вориконазол 6 ? 4 мг/кг/сут в/в или п/о каспофунгин 70 ? 50 мг/cут в/в липидный амфотерицин В 3-5 мг/кг/сут в/в удаление возможных источников инфекции (внутрисосудистых, мочевых катетеров и пр.) Кандидемия, ОДК лечение


Слайд 176

Эмпирическая терапия при кандидемии эффективность / время начала лечения (n=134) 10 Время начала эмпирической терапии после взятия крови на посев, часы 20 40 12-24 30 < 12 24-48 > 48 летальность (%) Morrell et al., AAC 2005; 49: 3640-45


Слайд 177

Эмпирическая фармакотерапия кандидоза Показания (Брит. о-во АМХ) Кандидурия у б-х с высоким риском Однократное выделение С. из крови Выделение С. из любой стерильной зоны (кроме мочи) Идентификация грибов из любого биоматериала С.albicans, C.tropicalis, C.parapsilosis - флуконазол С.krusei, C.glabrata, C.lusitaniae - амфотерицин Тяжелая инфекция – сочетание У беременных – только местно действующие препараты


Слайд 178

флуконазол 100-200 мг/сут - 14-28 дней итраконазол по 100-200 мг/сут - 14-28 дней кетоконазол по 200-400 мг/сут - 14-28 дней при резистентности к другим антимикотикам - амфотерицин В по 0,3-0,7 мг/кг/сут - 14-28 дней Кандидоз пищевода лечение Неабсорбируемые антимикотики (нистатин) неэффективны ! По Н.Н. Климко


Слайд 179

Системные антимикотики - безопасность Амфотерицин В - нефротоксичность (снижать NaCl) Кетоконазол, итраконазол - гепатотоксичность, снижение секреции стероидов Флуконазол - токсический потенциал невысок


Слайд 180

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХОБЛ Niederman (ERS), 2002; с измен. Амоксициллин Макролиды (кларитромицин, азитромицин) Цефалоспорины (цефуроксим и др.) Доксициклин Амоксициллин / клавуланат или «Респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин и др.) Азитромицин (при наличии только 1 фактора риска!) Фторхинолоны с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, левофлоксацин) Простое/неосложненное обострение ХОБЛ: Осложненное обострение ХОБЛ: Осложненное обострение ХОБЛ (P.aeruginosa):


Слайд 181

Новые классы/группы антибиотиков, внедренные в практику за последние 10 лет Оксазолидиноны Линезолид Преодоление резистентности Грам + (GISA, VRE) В перспективе эперезолид, AZD 2563 Новые фторхинолоны Левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин Повышенная активность против S.pneu, S.aureus Наиболее высокая у моксифлоксацина (+анаэробы) По действию на Грам(-) бактерии преимуществ не имеют Кетолиды (производные 14-членных макролидов) Телитромицин Преодоление резистентности S.pneu, БГСА По действию на Грам(-) преимуществ нет


Слайд 182

Новые классы/группы антибиотиков, находящиеся на II-III фазе КИ (перспектива 2-3 г) Липопептиды Даптомицин Преодоление резистентности Грам(+) (преим. VRE) Полусинтетические гликопептиды Оритаванцин, Далбаванцин Преодоление резистентности Грам(+), усиление бактерицидности Глицилциклины – производные миноциклина Тайгециклин Широкий спектр – Грам(+) и Грам(-) Активен против MRSA, PRSP, VRE Слабая антипсевдомонадная активность


Слайд 183

Новые классы/группы антибиотиков, проходящие доклинические исследования (5-10 лет) Карбапенемы CP 5609 Анти-MRSA (МПК90 =2) R-95867 Дефицит OprD не изменяет МПК для P.aeruginosa Цефалоспорины LB 11058, TAK-599 Анти-MRSA (МПК90 = 1-2)


Слайд 184

Новые мишени Ингибиторы PDF (пептиддеформилазы) VCR 3375 Преимущественная активность против Грам(+) HARP-антибиотики (Hetero Aromatic Polyamides) Преимущественно Грам(+) Ингибиторы эффлюксных насосов MC-04,124 Потенцирование эффекта фторхинолонов против P.aeruginosa


Слайд 185

Задачи микробиологов и клиницистов МИКРОБИОЛОГИ ? Выделить возбудителя ? При выделении условно-патогенной микрофлоры определить степень обсеменения ? Определить антибиотикорезистентность значимого патогена КЛИНИЦИСТЫ ? Как правильно забрать материал и доставить в нормативные сроки ? Знать уровни приоритетности возбудителей ГСИ ? Знать нормобиоз различных локусов организма человека ? Знать сроки выдачи результатов исследований ? Уметь интерпретировать результаты микробиологических исследований


Слайд 186

Наиболее значимые условия достоверности бактериологических исследований ? Забор материала до начала антибиотикотерапии ? Соблюдение правил забора и сроков доставки ? Грамотное оформление сопроводительного документа ? Эффективное сотрудничество клиницистов и микробиологов ? Уровень квалификации микробиологов ? Материально-техническая база лаборатории


Слайд 187

Правила забора крови 1. В период озноба, температура 37,1-38,5°С 2. Соблюдение правил асептики; наличие спиртовки и помощника 3. Отбор одномоментно в 3 флакона с «двойной средой» 4. Забор достаточного количества крови: 15-20 мл у взрослых, 5-10 мл у детей. 5. Многократно: решает лечащий врач. Митрохин С.Д. Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2002. - Т.1 Приказ МЗ РФ № 535 «Об утверждении микробиологических методов исследований …», 1985


Слайд 188

FDA категории риска для плода при использовании антимикробных средств А отсутствие риска и отдаленных ______ последствий для плода В нет контролируемых испытаний, подтверждающих риск развития фетальных поражений Бета-лактамы, цефалоспорины, эритромицин, азитромицин С Подтверждена токсичность у животных, риск для человека неопределен Хлорамфеникол, ФХ кларитромицин, ванкомицин, гентамицин, бисептол D Существует риск для плода человека, но польза от применения превышает риск Тетрациклин, аминогликозиды X Существует риск для плода человека и нет преимуществ. Противопоказаны у беременных ________


Слайд 189

Антибиотики у беременных Средняя частота назначения – 12% Реальный риск для плода?? Олеандомицин – незрелость Кларитромицин – спонтанные аборты Триметоприм – дефекты ССС Теоретический риск С: фторхинолоны, ванкомицин, гентамицин, имипенем D: тетрациклин, другие аминогликозиды Х: нет Чилова Р.Я. И соавт, 2005


Слайд 190

                                             Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 5 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 7 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 8 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 13 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 14 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 15 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 16 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 17 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 18 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 19 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 22 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 23 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 27 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 28 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 29 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 30 из 37                                                                                                                                                                                 Принципы включения антимикробных препаратов в формуляр лечебно-профилактического учреждения (IX РНК "Человек и лекарство", Школа для врачей по формулярной системе) Предыдущий · Оглавление · Следующий Слайд 32 из 37                                                                                                                                   


Слайд 191


Слайд 192


×

HTML:





Ссылка: